基于靛紅MBH碳酸酯參與不對稱環化反應研究進展

劉林林

(中國天辰工程有限公司，天津 300400)

Morita-Baylis-Hillman(MBH)反應是指α,β不飽和化合物(主要是指缺電子烯烴)與親電試劑(醛、酮、亞胺)在叔膦或者叔胺的催化下，生成烯烴α位加成的產物，該反應條件溫和、底物適應范圍廣、產物含有烯烴、羥基等多個官能團等優點(圖1)[1]。其產物稱為MBH產物，化學家發現，將MBH產物中的羥基轉化為碳酸酯(MBH碳酸酯)，該化合物在叔膦或者叔胺的作用下，脫除一分子二氧化碳、一分子叔丁醇負離子，其中叔丁醇負離子可以進一步奪取中間體的氫，生成活性碳負離子中間體，可以發生多種類型的環加成反應，其中主要的是[3+2]環加成反應，可以合成多種類型的五元碳環、五元雜環等環狀化合物，是目前化學家的研究熱點之一[2]。

圖1 MBH反應

1 靛紅MBH碳酸酯參與的[3+2]環化反應

靛紅MBH碳酸酯參與的[3+2]環化反應是最為常見的一種反應類型(圖2)，也是最基本、最常見的一種反應類型。其中催化劑主要是叔胺，最為常用的是基于金雞納堿骨架的叔胺催化劑，也可以是DMAP類催化劑。另一分子反應物常用的是吸電子基取代的烯烴，其中吸電子基取代的烯烴主要包括羰基活化的烯烴[3]、砜基活化的烯烴(或者炔烴)[4]、硝基活化的烯烴等[5]。其產物結構主要是C3位具有五元碳螺環的氧化吲哚衍生物，選擇性以及收率都較高。例如，陳迎春課題組報道了一種靛紅MBH碳酸酯與基于靛紅的活潑烯烴之間的反應，高收率、高對應選擇性的生成含有兩個螺環的產物，該反應不僅可以放大到克級實驗，收率和ee值下降不多，其次反應產物也可以轉化成其他更有意義的分子。2015年，還是陳迎春課題組，報道了基于靛紅MBH碳酸酯與硝基烯烴之間的不對稱[3+2]環加成反應，高效的生成了環戊二烯并螺環化合物，該反應收率最高可達75%，ee值最高可達98%，更有意思的是，原料中的硝基基團，在反應過程中一HNO2的形式脫除了。在不對稱有機催化劑C3的作用下，基于靛紅MBH碳酸酯與2-硝基苯并呋喃也可以發生[3+2]環加成反應，在此過程中，2-硝基苯并呋喃發生脫芳構化反應，產物中包含一個螺環骨架，收率和選擇性都較高。但是對于2-硝基吲哚、2-硝基苯并噻吩等，該[3+2]環加成反應不能發生。

圖2 靛紅的MBH碳酸酯與活潑烯烴之間[3+2]環化反應

另一種類型的反應物是亞胺類化合物(圖3)[6]，例如，靛紅C3位Boc取代的亞胺，與基于靛紅的MBH碳酸酯之間的反應，在手性吡啶類催化劑作用下，可以生成具有雙螺環的五元胺類化合物，該反應收率都在90%以上，ee值也很好，反應底物適應性也很廣泛。另外產物中的Boc基團也很容易在三氟乙酸的作用下脫除(Adv.Synth.Catal.10.1002/adsc.201700849)。此外，對于環內的亞胺來說，在有機催化劑C5的作用下，也可以與基于靛紅的MBH碳酸酯發生[3+2]環加成反應，需要特別注意的是，該MBH碳酸酯中的吸電子基團，氰基的效果最好，酯基也可以參與該反應，但是收率只有中等[7]。該反應的底物范圍也很廣泛，對于MBH碳酸酯來說，吸電子基團、供電子基基團都可以適用該反應，不同位置的取代基同樣能取得較好的效果。總體來說，該反應的選擇性基本都是大于20:1，非對應選擇性基本都在97%以上，收率也較高。

圖3 靛紅的MBH碳酸酯與活潑亞胺之間[3+2]環化反應

對于吸電子基取代的高活性的羰基，也可以與MBH碳酸酯發生[3+2]環加成反應，相應的產物為C3位具有五元氧螺環的氧化吲哚衍生物(圖4)，催化劑為基于金雞納堿的叔胺催化劑。相反，在叔膦的作用下，由于磷葉立德更加穩定，生成了共軛烯烴產物[8]。對于該反應的底物范圍，其中活潑羰基化合物，羰基的兩側必須要有兩個強吸電子基團，例如三氟甲基、酯基等。對于MBH碳酸酯中的吸電子基團，氰基的效果最好，對映選擇性從9∶1到大于20∶1，選擇性較好，非對應選擇性也在93%～99%之間。

圖4 靛紅的MBH碳酸酯與活潑羰基之間[3+2]環化反應

吡唑啉酮4,5-二酮，其中5位羰基由于受旁邊4位羰基的影響，活性很高，在喹啉類催化劑C6的催化下與靛紅的MBH碳酸酯發生[3+2]環加成反應，以較高收率和非對應選擇性制備含有兩個相鄰螺環的化合物。該反應的底物范圍很廣泛，最終產物可以發生Suzuki偶聯。

雖然大多數情況下是叔胺類催化劑，但是叔膦催化劑也可以催化基于靛紅的MBH碳酸酯參與的[3+2]環加成反應，這兩類催化劑催化的路徑相似，但是結果卻往往不同，一方面原因就是因為磷葉立德的穩定性更好。例如雙膦催化劑Me-DuPhos催化的N-苯基馬來酰亞胺與靛紅的MBH碳酸酯之間的反應，高收率的得到了C3位具有五元碳螺環的氧化吲哚衍生物(圖5)[9]。在該反應的篩選過程中，多種雙膦催化劑被研究，其中包括基于連二萘骨架的雙膦催化劑，也篩選了單膦催化劑，但是效果一般。該反應的催化路徑與叔胺催化相似，先生成含有膦的兩性中間體，然后與活潑烯烴發生環加成反應。

圖5 叔膦催化的靛紅的MBH碳酸酯的[3+2]環化反應

2 靛紅MBH碳酸酯參與的[4+3]環化反應

自然界中五元環或者六元環化合物相對其他環狀化合物來說，相對更加穩定，因此，在環加成反應中，通常生成五元環或者六元環。但2020年，陳迎春教授課題組報道了基于靛紅的MBH碳酸酯參與的[4+3]環加成反應，在叔胺的催化下，硫代橙酮磺酰亞胺與靛紅的MBH碳酸酯發生環化反應，與之前工作不同的是，這次并沒有生成[3+2]環加成反應，而是發生了[4+3]環加成，生成了苯并噻吩并含氮7元雜環產物(圖6)[10]。另外醌類的共軛烯烴類化合物也可以發生類似的[4+3]環加成反應。在該反應中，之所以沒有生成[3+2]環加成產物，可能是因為苯并噻吩或者苯環的方向性所致，因為生成[3+2]環加成產物，將破壞上述兩類化合物的芳香性。

圖6 靛紅的MBH碳酸酯的參與的[4+3]環化反應

3 靛紅MBH碳酸酯參與的[4+1]環化反應

同樣還是陳迎春教授課題組，利用一種醌類化合物與靛紅的MBH碳酸酯發生反應，在改變靛紅的MBH碳酸酯中吸電子基的位阻，可以將反應從[4+3]環加成的模式變成[4+1]環加成反應。生成了一種苯并呋喃衍生物。該反應收率較好，ee值也很高(圖7)[11]。其中靛紅的MBH碳酸酯中的叔丁基是調控該反應的關鍵，這也是第一例叔胺催化的基于靛紅的MBH碳酸酯的不對稱[4+1]環加成反應。

圖7 靛紅的MBH碳酸酯的參與的[4+1]環化反應

4 結 語

本綜述主要討論了基于靛紅的MBH碳酸酯在環加成反應中的應用，制備各種具有螺環結構的雜環化合物，屬于有機小分子催化的范疇，眾所周知，有機小分子催化劑相對于過渡金屬催化劑來說，具有重要的研究意義，反應條件溫和、價格便宜、不引入過度金屬雜質，這在藥物分子的合成中具有重要的意義。另外，手性是自然界的本質屬性，是生命系統中重要的現象之一，手性合成也是藥物化學中重要的一環，在某些情況下，兩種不同構型的藥物分子具有完全相反的藥物活性，甚至其中一種構型或者具有強烈的副作用。因此手性合成也具有重要的研究意義，但是不對稱有機催化也存在一定的缺陷，比如催化劑的用量較大等，因此本綜述對于以后提高有劑催化在藥物合成中的應用，具有重要的推動作用。

結合MBH碳酸酯和氧化吲哚兩種化合物的優勢，靛紅MBH碳酸酯在近幾年被重視，越來越多的雜環化合物被合成，越來越多的新反應類型被報道，通過本文總結我們發現，[3+2]環化反應已經研究的很透徹了，各種五元雜環化合物被報道，但是其他更大的環的構建還處在初級階段，報道的也較少。因此發展合適的反應條件，實現基于MBH碳酸酯的新反應以此來構建更大的雜環是將來化學家的重點研究方向之一。此外，盡管有許多雜環化合物被合成，但是對于這些雜環化合物的性質研究，例如抗病毒、抗腫瘤等生物活性，研究的還相對較少，因此，充分發揮產物中氧化吲哚骨架的生物活性，也是將來研究的重點內容。