菟蓉補腎方治療多囊卵巢綜合征不孕患者子宮內膜容受性的影響

屈 紅，許彩鳳，鄭 君，裴重重，劉 佳

(甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050)

多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome，PCOS)是以月經稀發甚或閉經，持續無排卵、卵巢多囊樣改變、多毛、肥胖為主要臨床表現的一組證候群。雄激素過高、持續無排卵是造成育齡期婦女月經不調及不孕的主要原因［1］。因其病因多樣性、病機復雜性、癥狀多態性，已成為生殖內分泌的難點及熱點。西醫多采用激素調整周期，恢復排卵，或能受孕，但著床率低，流產率高。研究表明子宮內膜容受性和胚胎質量是成功著床的關鍵因素［2］。因此，改善子宮內膜容受性是提高著床率，降低流產率的關鍵所在。本課題旨在研究菟蓉補腎方治療PCOS不孕患者子宮內膜容受性的影響。是在我們前期動物實驗表明,菟蓉補腎方在提高PCOS大鼠排卵率、改善子宮內膜容受性、提高受孕率方面顯示了較好的臨床應用前景的基礎上［3］。并且經過長期的臨床實踐中總結出的治療PCOS的有效方劑，該方以補腎養血為主，兼祛痰除濕、行氣化瘀，對PCOS不孕患者取得了良好的療效，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例來源

研究對象選自2016年9月至2018年9月就診于甘肅省中醫院婦產科門診患者，且均被確診為PCOS不孕，共60例。通過隨機數字表法將患者隨機分為對照組和治療組，每組各30例。治療組平均年齡(27.17±3.72)歲；平均病程(2.66±5.98)年，對照組平均年齡(27.40±3.65)歲；平均病程(2.24±5.13)年。治療組和對照組兩組患者年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

依據歐洲人類生殖協會 （ESHRE）和美國生殖醫學協會（ASRM）于2003年在鹿特丹聯合發起的PCOS診斷標準[4]:(1)稀發排卵或無排卵:臨床癥狀為閉經、月經稀發、初潮2～3年不能建立規律月經及基礎體溫呈單相；(2)高雄激素臨床表現和(或)高雄激素血癥:臨床癥狀有痤瘡、多毛。高雄激素血癥者血清總睪酮、游離睪酮指數或游離睪酮高于檢測單位實驗室參考值；(3)卵巢多囊樣改變:B超檢查可見一側或雙側卵巢內徑在2～9mm的卵泡≥12個和(或)卵巢體積≥10cm3。其中上述3項中有2符合項者，即可診斷為PCOS。并符合不孕癥的診斷標準[5]。

1.2.2 中醫診斷及辨證標準

參考《中藥新藥治療月經不調的臨床研究指導原則》[6]及中國中醫藥出版社出版的《中醫婦科學》第7版教材[7]有關內容：腎虛血瘀痰阻型：主癥：（1）月經量少甚至閉經，不孕，經色紫黯；（2）腰膝酸軟，頭暈耳鳴，形體肥胖，胸悶泛惡；次癥：經行腹痛，痛者脹滿拒按，塊下痛減；典型舌脈：舌白苔膩，脈滑，或舌暗，有瘀斑點，脈沉澀。上述具備主癥加典型舌脈或具備主癥中一項加次癥及典型舌脈表現者即可確診。

1.3 納入標準

①符合西醫多囊卵巢綜合征及不孕的診斷標準及符合腎虛血瘀痰阻型的中醫證候診斷標準；②患者知情同意、自愿參加并簽署知情同意書；③20歲≤年齡≤40歲女性患者；④本研究經本單位醫學理論委員會論證，符合倫理學相關要求及法規。

1.4 排除標準

①合并其他內分泌疾病及免疫方面不孕者；②近3月用過激素類藥物；③男方因素不孕者；④輸卵管阻塞者；⑤合并有心、肝、腎等嚴重疾病，或精神病患者；⑥不符合納入標準，未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組:給達英-35（拜耳醫藥有限公司，批號J20100003），于月經周期第5天開始，每天1次，每次1片，連續21d，同時口服補佳樂1mg,每天1次,連服21d停藥。適時加用HCG促排卵，停藥后待撤退性出血第5天重復下一周期，共3個周期。

治療組:在對照組基礎上于月經或撤藥出血的第5天開始服用菟蓉補腎方（由菟絲子、肉蓯蓉、巴戟天、熟地黃、山茱萸、當歸、川芎、丹參、蒼術、白術、半夏、茯苓等組成），（免煎顆粒，由甘肅省中醫院免煎顆粒藥房提供），每日1劑，分2次服，經期停用，療程為3個月經周期。并于月經周期第10天在B超下連續監測卵泡的直徑、內膜的厚度、子宮螺旋動脈的血流情況。每個療程妊娠患者不再進行下一療程治療。未孕者停藥后隨訪半年。

2.2 觀察指標及方法

①觀察患者中醫證候的改善情況，并于治療結束后統計兩組患者中醫證候積分，以觀察腎虛痰濕癥候改善情況;②應用美國GE公司生產,LOGIQT彩超儀,陰道探頭 E8C,（5.0～7.5） MHz,于每個月經周期第10天開始監測卵泡發育狀況，直到直徑≥18 mm(即 HCG日)結束 ，統計子宮內膜厚度及類型。子宮內膜類型根據Gonen和Capser陰道B超檢查子宮內膜形態學分類法統計［8］，A型:典型三線型或多層子宮內膜，外層和中央為強回聲線，外層與子宮腔中線之間為低回聲區或暗區。B型:均勻的中等強度回聲，子宮腔強回聲，中線斷續不清。C型:均質強回聲，無子宮中線回聲；③兩組患者均于排卵日后（6～8d）B超檢測子宮內膜螺旋動脈血流參數搏動指數(PI)、阻力指數(RI)；④治療結束后，隨訪半年統計患者妊娠率。

2.3 安全評價和不良事件

治療前后分別進行血常規、肝腎功能、心電圖等安全性評價。

2.4 統計分析

采用 SPSS17.0軟件分析，計量資料以均數 ±標準差(±s)表示，采用t檢驗；計數資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗，結果P＜0.05有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后中醫證候積分對比

治療前，兩組中醫證候積分對比無統計學意義（P＞0.05）。治療3月后，治療組的腎虛證積分明顯均低于對照組（P＜0.01）。 見表 1。

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較（±s） 分

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較（±s） 分

注：治療前組間比較P＞0.05，治療后中醫證候積分較前下降，組間比較P＜0.01。

組別（例數）中醫證候積分治療前 治療3月后治療組（3 0） 1 7.0 7±2.5 5 8.5 7±1.9 4對照組（3 0） 1 6.9 3±2.5 0 1 2.8 7±1.8 1 t 0.2 0 5 0.8 8 6 P 0.8 3 9 0.0 0 1

3.2 兩組患者HCG注射日子宮內膜厚度較

治療前，兩組患者子宮內膜厚度對比無統計學意義（P＞0.05），兩組治療前后對比有統計學意義(P＜0.05)；治療后兩組對比有統計學意義(P＜0.01)，治療組優于對照組。見表2。

表2 兩組治療前后子宮內膜厚度比較（±s） mm

表2 兩組治療前后子宮內膜厚度比較（±s） mm

注：治療前①P＞0.05；與同組治療前后比較，②P＜0.05；治療后組間比較，③P＜0.01。

組別 n 治療前 治療后治療組 3 0 7.4 7±1.2 8①② 9.7 7±1.3 8②③對照組 3 0 7.4 0±1.3 3①② 8.4 0±1.2 5②③

3.3 兩組患者排卵日后（6-8d）子宮內膜螺旋動脈血流參數搏動指數(PI)、阻力指數(RI)比較

兩組治療前比較差異無統計學意義 （P＞0.05），治療后PI、RI數值較治療前均下降，且治療后治療組積分明顯低于對照組(P＜0.01)見表3。

表3 兩組治療前后PI、RI比較（±s）

表3 兩組治療前后PI、RI比較（±s）

注：兩組治療前比較P＞0.05，同組治療后比較P＜0.05，與對照組治療后比較P＜0.01。

組別（例數） P I R I治療前 治療后 治療前 治療后治療組（3 0） 1.4 3±0.2 8 0.9 2±0.3 1 0.7 9±0.1 2 0.6 1±0.1 3對照組（3 0） 1.4 1±0.2 4 1.1 4±0.2 4 0.7 7±0.1 3 0.7 2±0.1 5 t 0.2 4 8 -3.1 5 8 0.4 7 6 -3.0 8 2 P 0.8 0 5 0.0 0 3 0.7 1 7 0.0 0 3

3.4 兩組患者HCG注射日子宮內膜類型比較

治療組 共觀察76個周期，A型內膜所占比例高達82.8%，對照組共觀察86個周期A型內膜50%，差異有統計學意義(P＜0.01)，兩組患者治療后及隨訪半年妊娠率比較，治療組妊娠率53.3%，對照組妊娠率23.3%，差異有統計學意義(P＜0.05)見表4。

表4 兩組治療前后A型子宮內膜形態及治療后妊娠率比較 例（%）

4 結論

動物實驗表明,菟蓉補腎方在提高PCOS大鼠排卵率、子宮內膜容受性、提高受孕率方面有較好的效果。本次研究從臨床實際出發，進一步研究該方在臨床治療作用。結果顯示治療組中醫證候積分明顯低于對照組（P＜0.01）。實驗結果表明菟蓉補腎方能夠更好地改善PCOS不孕患者臨床癥狀；且治療組經治療后子宮內膜厚度大于對照組 （P＜0.01），A型內膜改善率優于對照組（P＜0.01)，子宮螺旋動脈 PI、RI較對照組降低（P＜0.01）。 此項結果說明菟蓉補腎方能增加子宮內膜厚度，改善子宮內膜的類型，降低子宮螺旋動脈的PI、RI指數，從而增加子宮內膜的容受性，使孕卵更易著床而提高受孕率。本研究結果同時也表明，治療組的妊娠率明顯高于對照組（P＜0.05）。

5 討論

子宮內膜容受性是指子宮內膜接受受精卵及胚胎的能力，即在排卵后的6～8d（種植窗期）允許孕卵定位、黏附、侵入直至植入完成的特定過程。是保證孕卵著床、胎兒和胎盤發育的重要環節。研究發現，PCOS不孕患者生殖功能障礙的機制包括內分泌嚴重失調引起的排卵障礙和子宮內膜容受性下降[9]。因此，要治療的話，需要從改善內分泌功能、提高卵子質量及促排卵考慮著手，提高子宮內膜容受性，從而加大受孕概率。曾有學者研究發現，子宮內膜容受性與子宮內膜厚度、類型、子宮動脈、螺旋動脈的血流動力學狀態均存在相關性[10]。經陰道超聲檢查作為一種無創檢查，對觀察子宮內膜厚度、形態變化，以及檢測子宮動脈、子宮螺旋動脈的血流動力學相關指標，評估子宮內膜容受性、預測胚胎移植的著床率及妊娠率有重大意義。有學者研究，HCG注射子宮內膜厚度范圍在9.0～12.0 mm以及超聲類型為 A型者更有利于胚胎的著床［11］。在促排卵周期過程中，子宮動脈RI、PI偏低情況下，子宮內膜的血流灌注量增多，對胚胎種植有重大意義。說明子宮內膜血流供應狀態可以通過測量子宮動脈血流動力學指標來評估，該研究可以幫助臨床對不孕癥患者進行治療與評估［12］。

針對于多囊卵巢綜合征不孕患者的治療，西醫多采用孕激素、避孕藥、達英-35及促排卵藥物治療，排卵率雖高，但妊娠率低，流產率高，還有引起卵巢過度刺激綜合征的風險。中醫學無多囊卵巢綜合征之名，但根據患者臨床表現，可歸屬 “月經后期”、“閉經”、“不孕”等范疇。中醫學家認為，根據女性身體之特點，腎虛、痰濕、血瘀是其重要證候[13]。中醫認為，腎藏精，主生長發育與生殖，卵子為生殖之精，其生長發育成熟是以腎陰、腎精的充盈為基礎，卵子的排出則需要腎氣、腎陽的推動。腎虛則生殖功能低下。腎陽虛，氣化失司，不能蒸騰津液，凝聚成痰，阻塞沖任，胞脈不暢，血滯成瘀。腎虛精虧血少、痰瘀阻滯沖任而進一步導致不孕。故一般認為PCOS主要病機為腎虛為主，痰濕、血瘀為標。故治當予補腎為主，兼祛濕化痰，活血化瘀。

菟蓉補腎方是我科在治療月經后期、閉經、不孕屬腎虛癥患者中，經長期臨床實踐總結出來的有效方劑。在治療腎虛血瘀痰阻型PCOS不孕患者中，取得了較好的臨床療效。方中菟絲子甘，溫，歸肝、腎、脾經，具有補腎固精，滋陰養血，平補陰陽，為“補脾腎肝三經要藥”（《本草經疏》）；現代研究發現菟絲子總黃酮可能通過調節雌雄激素分泌、抑制卵巢凋亡蛋白的表達、影響下丘腦-垂體-卵巢軸途徑發揮對PCOS模型大鼠的保護作用[14]，菟絲子提取物對其生殖系統損害有明顯改善作用[15]。肉蓯蓉補腎陽，益精血；巴戟天補腎助陽，強筋壯骨，祛風除濕。三藥共同為君，功在振奮腎陽、溫煦胞宮，促優勢卵泡排出。熟地黃補血養陰，填精益髓，山萸肉補益肝腎，兩藥為臣，具有滋補肝腎，促進卵泡發育之功。當歸補血活血，調經止痛，其對子宮平滑肌具有雙向調節作用，還具備修復造血之功能、降低血液黏稠度、改善子宮內膜血運等功能［16］。川芎活血行氣，下調經水，中開郁結，活血調經，藥理研究證實其具有明確抗雄激素作用，并是具有溫和雌激素效應的活血化瘀調經之良藥［17］。三藥活血行氣化瘀，改善子宮內膜微血管循環，促進內膜發育，提高內膜容受性。蒼術、白術、茯苓、半夏健脾化痰除濕。朱丹溪指出：“若是肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食，經血不調,不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉塞子宮”。健脾化痰除濕可改善形體肥胖患者子宮痰濕阻滯的病理狀態，有利于胚胎著床。綜合全方，共奏補腎溫陽，活血化瘀、祛痰除濕之功。

綜上所述，菟蓉補腎方在西醫治療的基礎上更能改善中醫證候率，促進卵泡生長發育并排出，改善子宮內膜微血管循環，促進內膜發育，提高內膜容受性，從而提高患者受孕率。但本次臨床實驗研究，由于患者樣本量小，區域在甘肅地區實施，取得的效果尚可，且菟蓉補腎方主要針對西北地區婦女體質特點而成方的，故研究有一定的地域性，值得在本地域臨床推廣運用。但對于其他地區的患者是否適合，還需要進一步臨床研究。