基于可視化的新生兒壞死性小腸結腸炎研究分析

劉雪薇，董榮芝，劉希杰，張曉麗

（1.濱州醫學院公共衛生與管理學院，山東 煙臺 264003；2.濱州醫學院煙臺附屬醫院，山東 煙臺 264100；3.濱州醫學院附屬醫院，山東 濱州 256603；4.濱州醫學院護理學院，山東 煙臺 264003）

壞死性小腸結腸炎（Necrotizing EnteroColitis，NEC）是早產兒和新生兒中最常見的危及生命的胃腸道疾病[1]，它的發病率和死亡率類似于腦膜炎和白血病等其他嚴重的兒童疾病，并日益被認為是造成小兒神經發育遲緩的主要原因[2]。盡管經過40多年的研究，但NEC的病因仍不清楚[2]，早期癥狀不典型[3]，通常是非離散性和非特異性的，主要表現為腸壁各層的出血性和壞死性炎癥[4]，且目前國際上尚無統一的有效治療方案[5]。因此關于新生兒NEC的發病機制、診斷、預防和治療等方面的研究受到了醫務人員和科研人員的持續關注。為了準確把握歷年來新生兒NEC的研究成果，促進其進一步的臨床研究，本文采用信息可視化方法——科學知識圖譜，并結合定性分析與計量學分析，對2000—2018年國內外有關新生兒NEC的研究文獻進行系統分析。

1 材料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

在生物醫學文獻數據庫PubMed中進行檢索，檢索策略為：（Necrotizing Enterocolitis[Title/Abstract]）AND（（newborn[Title/Abstract]）OR（infant[Title/Abstract]）），時間跨度限定為 2000—2018年，沒有語言限制，共檢索到1 320篇相關文獻。

1.2 分析工具與統計方法

采用 CiteSpace（5．3．R4，64 bit）可視化軟件為主要分析工具。在CiteSpace生成的知識圖譜中，節點表示分析元素，如國家、作者、關鍵詞及共引文獻等。CiteSpace作為現在最受歡迎的可視化工具之一，可以根據引文生成共引網絡，以揭示特定研究領域的結構[6]，其所繪制的知識圖譜既是可視化的知識圖形，又是序列化的知識譜系，具有“圖”和“譜”的雙重性質與特征，可以顯示知識單元之間動態、交叉、演化等諸多隱含的復雜關系[7]。目前，知識圖譜已被廣泛應用于醫學[8－9]、經濟學[10－11]、管理科學[12]、信息科學與圖書館學[13－14]、教育教學研究[15]等各個學科領域。本研究通過對關鍵詞的共現分析及聚類分析來探討新生兒NEC的研究熱點，通過關鍵詞突變分析及時區視圖分析來追蹤新生兒NEC的研究趨勢。

2 結果

2.1 研究熱點分析

2.1.1 關鍵詞計量分析及共現分析 對納入的1 320篇新生兒NEC文獻中的關鍵詞進行詞頻統計，去除檢索主題詞及語義重復詞等不能提示研究熱點的關鍵詞后，出現頻率及中心性排名前10的關鍵詞如表1所示。關鍵詞共現圖譜顯示，節點數N=211、連線數 E=396、密度 Density=0．017 9，模塊值（Q 值）=0．795 2，平均輪廓值（S值）=0．709 2。由表1分析結果可知，新生兒NEC研究領域的熱點問題有極低的出生體重（82）、死亡率（82）、敗血癥（75）、益生菌（53）、危險因素（53）、早產兒視網膜病變（53）、生長發育（51）、喂養不耐受（46）、布洛芬（45）、回腸造口術（38）；新生兒重癥監護病房（0．74）、死亡率（0．39）、自發性腸穿孔（0．39）、胎頭雙頂徑（0．38）、乳鐵蛋白（0．35）、手術（0．34）、低出生體重（0．34）、胎齡（0．30）、PI（0．30）、穿孔（0．29）。以上僅是對高頻關鍵詞及高中心性關鍵詞的計量統計，還需進一步研究關鍵詞之間的隱性聯系。

2.1.2 關鍵詞聚類分析 通常利用高頻關鍵詞的聚類來分析一個研究領域的熱點[16]，CiteSpace聚類結果顯示，共聚為14個類別。結合高被引文獻，通過二次文獻法進一步分析，歸納出14個聚類中7個主要聚類，即#2低出生體重、#3Toll樣受體4、#4維生素A、#9危險因素、#11機械通氣、#12母乳、#13腸扭轉，這7個主要聚類所反映的研究內容即為新生兒NEC研究領域的研究熱點。其中，聚類#2的關鍵詞主要包括：低出生體重、死亡率、發病率、早產、炎癥、支氣管發育不良等；聚類#3的關鍵詞主要包括：微生物組、Toll樣受體4、抗生素、穿孔、腸、動物模型等；聚類#4的關鍵詞主要包括：新生兒重癥監護室、腸道菌群、早產新生兒、感染、并發癥、喂養等；聚類#9的關鍵詞主要包括：新生兒、早產兒、早產兒視網膜病變、危險因素、結局、預防等；聚類#11的關鍵詞主要包括：呼吸窘迫綜合征、小于胎齡兒、自發性腸穿孔、產前皮質類固醇、磁共振成像等；聚類#12的關鍵詞主要包括：早產兒、母乳、營養、腸外營養、腸內營養等；聚類#13的關鍵詞主要包括：益生菌、雙歧桿菌、腸旋轉不良、嬰兒、腸扭轉等。

2.2 研究趨勢分析

2.2.1 關鍵詞突變分析 突變強度最高的21個關鍵詞見圖1，以“ibuprofen”為例，其爆發率為 4．086 2，時間跨度為 2000—2012年，說明該詞在2000到2012年間處于學界關注的重點領域，2012年后漸漸不被關注。所以，那些進入研究中心時間晚且到2018年尚未結束的關鍵詞就代表了本研究領域的研究前沿和趨勢，如“breast milk”“nutrition”“infant”“microbiome”時間跨度均為2016—2018年，未來尚有很大的關注度和研究空間。

2.2.2 關鍵詞時區視圖分析 為更加直觀地顯示時間軸上新生兒NEC領域的研究趨勢，通過CiteSpace的“Timezone View”功能進行時區視圖分析，時區視圖由作為時區的垂直條帶組成，時區按時間順序從左到右排列，這樣一個研究前沿就指向了它的知識基礎[6]。結果顯示（見圖2）：研究前期即開始批量出現新生兒NEC研究文獻時，主要側重新生兒NEC臨床表現及危險因素研究，隨著時間的推移，越來越多的危險因素得到證實，相應的預防、治療措施也不斷完善，新生兒NEC的預后或者說短期、長期結局也更加明確。值得注意的是，早在研究初期就出現了“腸道菌群”及“益生菌”等相關研究，但到現在其在臨床應用中的有效性和安全性仍存在較大爭議。近年來研究發現，腸道微生態失調在新生兒NEC發病中起重要作用，探究腸道微生態改變與新生兒NEC的相關性有助于其早期診斷及嚴重程度的預測。益生菌在降低早產兒NEC發病率和病死率中的作用也受到了業界廣泛關注。

圖1 突變強度最高的21個關鍵詞

圖2 關鍵詞時序圖譜

3 討論

3.1 危險因素研究

3.1.1 早產與極低出生體重 NEC是早產兒和新生兒最常見的胃腸道疾病[4]，其中早產兒被定義為小于37周妊娠的分娩[17]。NEC的發病率及病死率與早產兒胎齡及出生體重呈負相關[18]，5%～12%的極低出生體重嬰兒會患NEC，其中20%～40%的患兒會接受手術，25%～50%的患兒會最終死亡[19]，且極小早產兒的死亡率可達42%[4]，并且因NEC而需要手術的極低出生體重嬰兒的總體死亡率近年來并沒有下降[20]。

3.1.2 母乳喂養與營養 不同類型的營養可能影響NEC的發病或進展，研究表明，嬰兒配方奶粉喂養也是NEC發展的一個危險因素，90%的NEC患兒在出生后的頭幾天都喝過配方奶[4]。早產兒由于胃腸和免疫系統發育不成熟，易發生NEC，純母乳飲食在許多方面彌補了這些不成熟的系統，如降低胃pH值、增強腸蠕動、降低上皮通透性、改變細菌群的組成[21]。然而，目前尚不清楚為什么母乳與NEC發病率較低有關，也不清楚為什么一些只吃母乳的嬰兒仍然會發生NEC[19]。

3.1.3 腸道菌群與益生菌 腸道微生物群落，尤其是細菌群落，長期以來一直被懷疑在NEC的發生發展過程中發揮作用[22]。與足月出生的嬰兒相比，早產嬰兒的糞便微生物多樣性減少，分類群的數量（豐富度）減少[23－24]。正常的腸道微生物群從嬰兒出生起就開始促進腸道功能的發育、培養免疫系統、調節和維持腸道屏障功能、預防感染及促進食物的耐受性，而破壞了正常、穩定的腸道微生物群會促進如NEC、炎癥性腸病、肥胖、自身免疫性疾病等疾病發生發展[25]。近年來，大量研究表明，提供益生菌可維護腸道菌群平衡，從而預防NEC的發生。值得注意的是，益生菌的臨床益處主要取決于菌種的選擇、給藥劑量和給藥時間、在胃腸道中的保存及益生菌組合等[25]，但由于益生菌發揮作用的機制尚不明確等各種各樣的原因，其因果關聯大多都未得到證實，因此益生菌在早產兒中使用的有效性和安全性仍存在爭議。進一步研究優化使用菌種、劑量、給藥周期及持續時間，確認微生物群與疾病之間的聯系對預防或治療早產兒NEC至關重要。

3.1.4 其他 除上述提到的因素外，早產兒心臟、呼吸、胃腸和免疫系統發育不全都會增加患NEC的風險[19]。并且在分娩前或分娩時血流量不足可能導致胎兒缺血，從而導致NEC[26]。此外有研究表明，腸道微生物群在分娩前有可能發育[27]，因此，分娩方式對NEC及腸道微生物群相關變化的影響可能是復雜的、多因素的[26]。最后，特定地區特有的種族、種族和遺傳因素對某些嬰兒來說可能是不可改變的危險因素。

3.2 臨床表現及診斷研究

3.2.1 臨床表現 新生兒NEC的主要癥狀包括腹脹、嘔吐和血便，主要病理表現為早產兒小腸和結腸部分或廣泛壞死[28]，其中嬰兒開始進食后出現的第一個癥狀通常是營養不良、腹脹或腹部不適、胃排空延遲、胃潴留和嘔吐；晚期常見癥狀有臉紅、腹壁腫脹和腹壁阻力等。此外，幾乎所有新生兒的外周循環都有所減少，并且可能會出現呼吸暫停加重、心動過緩、嗜睡和體溫不穩定等非特異性癥狀[29]。但到目前為止，NEC的確切病理生理學尚未建立[30]。有研究表明，回腸造口術的術后并發癥發生率高達80．3%，并且大多數病例出現了一種以上的并發癥，不過這些并發癥大多是輕微的，不需要額外的手術治療[31]。

3.2.2 診斷 NEC的診斷是一個挑戰，通常是基于非特異性的臨床癥狀，再結合使用Bell標準。雖然NEC的診斷尚無特異性的診斷生物標志物，但實驗室檢查與體格檢查和影像學檢查相結合，有助于證實NEC的診斷[32]。腹部X線片是目前診斷NEC的常用標準，但對早期NEC的診斷具有很大的局限性[33]。與此同時，近年來腹部超聲逐漸應用于NEC的早期診斷，其顯示出了方便、實時、動態等優點[28]，具有良好的應用前景。其他常見的實驗室診斷包括C反應蛋白（CRP）升高、血小板減少、代謝性酸中毒、高血糖或低血糖和電解質失衡等[34]。

3.3 預后與結局研究

在NEC治療中，不同醫療機構的存活率不同，也取決于活腸的數量，且在NEC的幸存者中，也常伴隨出現并發癥或長期后遺癥，如敗血癥、手術切口感染、腹腔膿腫、腸狹窄、短腸綜合征及神經發育障礙等。在最極端的情況下，整個腸道都可能受到NEC的影響，并且以往這些患者都是接受安慰措施，預期壽命不會很長，但現在情況已不同，隨著專門從事腸外營養長期護理、腸衰竭相關肝病和肝/腸移植的短腸項目的形成，這些患者越來越多地存活下來，并過上有意義的生活[35]。此外還有研究發現，對NEC預后因素的高質量研究很少，許多預后文獻中僅提到胎膜早破、剖宮產等是影響產婦或圍產期預后的因素，但對于新生兒NEC常見的臨床危險因素，如臍帶、紅細胞輸血、H2受體阻滯劑和（高滲透）配方喂養卻沒有發現預后證據[36]。

3.4 治療與預防研究

每一個患有NEC的嬰兒，無論是懷疑的還是確診的，都應該接受相同的醫療管理[34]，治療范圍取決于其嚴重程度，從保守治療方法到手術切除受影響的腸道部位[30]。但手術干預高度依賴腸道損傷的程度，并且幾乎所有患者都需要持久的中心靜脈通路來進行醫療管理和腸外營養管理，如果需要進行重要的腸切除，應考慮放置腸管。然而，NEC仍是小兒短腸綜合征的主要病因，因此更多的現代外科文獻提倡進行有限切除和多角度剖腹手術，以便進行充分的復蘇和腹部減壓，最大限度地提高初次手術時邊緣腸存活和被挽救的可能性[35]。

快速的發病、爆發性進展和有限的治療選擇使得在NEC發病前有效的預防顯得格外重要[37]。有研究表明，母乳喂養[38]、常規補充乳酸桿菌GG聯合牛乳鐵蛋白[39]等可減少NEC的發生及死亡并改善早產兒的預后。但直接給早產兒服用益生菌并非沒有風險，早產兒不成熟的免疫系統使他們很容易受到有益細菌的攻擊[40]。總的來說，治療或預防NEC的方法非常有限，迫切需要新的安全、有效的療法，以滿足臨床需要。

總之，新生兒NEC研究已取得一定的成果，但還面臨諸多問題和挑戰。NEC病因復雜，危險因素多樣化，確切病理生理學尚未建立，加上早期臨床癥狀通常的非特異性，目前的診斷方法對早期NEC的診斷具有很大的局限性，并且保守治療及手術治療的病死率或并發癥發生率仍舊較高，盡管不斷有研究表明母乳喂養、腸道菌群干預等可以有效預防新生兒NEC的發生或改善其結局與預后，但其作用機制、安全性以及具體的干預菌種、劑量、給藥周期及持續時間等都還未完全明確。