烏地那非的合成方法研究

段志海 呂揚洲 賀美

摘 ? ? ?要：烏地那非（udenafil）被證明對治療男性勃起功能障礙有很大幫助。設計了一種烏地那非的新型人工合成方法，以2-丙氧基苯甲酸為原料，經過取代、酰基化2部反應生成中間體（2），中間體2經消去、磺化反應生成中間體（4），最后中間體4與2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷發生磺酰胺化反應生成目標產物烏地那非。結果目標化合物的總收率為29.3%，其結構經1H NMR譜和MS譜確證，純度經HPLC測定達99.1%。

關 ?鍵 ?詞：合成;烏地那非;2-丙氧基苯甲酸

中圖分類號：R 914 ? ? ?文獻標識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）05-0762-04

Abstract： Udenafil is beneficial to the treatment of erectile dysfunction. In this study， a new synthesis method of Udenafil was designed. Intermediate （2） was synthesized from 2-propoxy benzoic acid by substitution and acylation. Then intermediate （4） was synthesized from intermediate （2） by elimination and sulfonation reactions. Finally， the intermediate （4） and 2-（2-aminoethyl）-1-methylpyrrolidine reacted to synthesize the target product （Udenafil）. The total yield of Udenafil was 29.3%. The structure of Udenafil was confirmed by 1H NMR and MS. The purity of Udenafil was 99.1%.

Key words： Synthesis; Udenafil; 2-propoxy benzoic acid

隨著社會經濟的快速發展，人們的生活壓力也越來越大，由于各方面原因，患有勃起功能障礙的男性也越來越多，其嚴重影響了男性的身體和心理健康[1]。西地那非（萬艾可）化學名為1-[4-乙氧基-3-（6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氫-吡唑并[4，3d]嘧啶-5-基）苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽，其發明很大程度改善了男性勃起功能障礙疾病，但由于其昂貴的價格導致目前市場上假冒及仿制藥品橫行，往往導致很多不良事件甚至死亡，因此，出現了很多關于其替代藥的研究[2，3]。

烏地那非（Udenafil）化學名為3-（6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基）-N-[2-（1-甲基-2-吡咯烷基）乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺（圖1），是泌尿學領域新引進的一種藥物，它屬于一類稱為磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制劑的藥物，用于治療勃起功能障礙[4，5]。由于其藥效快，耐受性好，使用方便（口服即可），目前已在韓國被批準使用[6，7]。關于烏地那非其他方面作用的研究也很多。相關研究顯示其對治療肺動脈高血壓也有一定效

果[8，9]。有關研究表明烏地那非能刺激脂肪源性干細胞而促進頭發生長[10]。成功合成烏地那非對研究其作用機理，進一步改善藥品質量有著巨大的意義。然而，目前有關文獻大多是關于其藥理方面的研究，鮮有其合成的報告，因此研究其合成工藝有著巨大的意義。

1 ?合成路線

在烏地那非類似物的合成過程中，文獻[11]介紹了以2-丙氧基苯甲酸為原料，經過取代、酰基化反應生成中間體1-甲基-4-（2-丙氧基苯甲酰胺基）-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（2），本文在參考該文獻基礎上，在酰基化反應過程中加入了新型高效催化劑4-二甲氨基吡啶（DMAP），來提高反應速率，縮短反應時間[12]。文獻[13]則以鄰乙氧基苯甲酰氯為原料經縮合、環合、氯磺化、磺酰胺化、成鹽得到烏地那非類似物，本文為了使產物純度更高，在目標產物烏地那非合成的最后一步，在參考相關文獻[14]基礎上，嘗試使用了不同的溶劑進行重結晶。

文獻[13，15]報道了烏地那非類似物的合成路線。本文作者在參考相關文獻的基礎上設計并探索了一條經過5步反應合成烏地那非的路線（圖2）。

以2-丙氧基苯甲酸為原料，經過亞硫酰氯取代生成中間體2-丙氧基苯甲酰氯（1）;中間體1與4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺發生酰基化反應生成中間體1-甲基-4-（2-丙氧基苯甲酰胺基）-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（2）[11];中間體2在堿性條件下環合生成中間體1-甲基-5-（2-丙氧基苯基）-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮中間體（3）[16];中間體3與氯磺酸發生氯磺化反應生成中間體3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基）-4-丙氧基苯磺酰氯（4）[17];最后中間體4與2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷發生磺酰胺化反應生成目標產物烏地那非。該反應路線相比于其他文獻，反應步驟減少，簡化了實驗操作和減少了資源消耗，且反應條件溫和，反應原料簡單易得。

2 ?實驗部分

2.1 ?儀器與試劑

1H NMR采用Bruker ARX-300型核磁共振波譜儀測定（CDCl3為溶劑，TMS為內標）。質譜采用Waters Quattro micro API三重四極桿串聯質譜儀測定。液相色譜采用Agilent-1200型液相色譜儀（XDB-C18色譜柱，5 μm， 4.6 mm×150 mm ）。

所用溶劑均為分析純， 使用時根據需要進一步干燥。

2.2 ?合成

2.2.1 ?2-丙氧基苯甲酰氯（1）的合成

氮氣保護下，向50 mL圓底燒瓶中加入27 g（0.15 mol）的2-丙氧基苯甲酸，油浴至60 ℃。攪拌下滴加33 mL（0.45 mol）的亞硫酰氯，60 ℃下攪拌2 h。顏色由淡黃色變為淡紫色。薄層色譜TLC（展開劑：甲醇）跟蹤，原料點消失，冷卻至室溫，蒸發除去多余的亞硫酰氯，得到中間體1： 淡紫色液體28.7 g，收率96.3%。

2.2.2 ?1-甲基-4-（2-丙氧基苯甲酰胺基）-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（2）的合成

向燒瓶中加入120 mL二氯甲烷、0.048 g（0.39 mmol）的4-二甲氨基吡啶和7.64 g（75.5 mmol）三乙胺和6.89 g（37.8 mmol）的4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，冷卻至0 ℃，緩慢滴加含中間體1 15 g（75.5 mmol）的二氯甲烷溶液（60 mL），約30 min加畢，室溫攪拌0.5 h。TLC[展開劑：V（二氯甲烷）/V（甲醇）=19/1]跟蹤，原料點消失。蒸干，粗品溶于二氯甲烷和甲醇（20∶1）混合溶液（360 mL），1 N HCl（250 mL）洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗品用200～300目的硅膠柱層析[洗脫劑：V（二氯甲烷）/V（甲醇）/V（三乙胺）=100/10/1]純化得到中間體2： 淡粉色固體7.18 g，收率55.2%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ： 0.95（t， 3H， J=15 Hz， CH3）， 1.07（t， 3H， J=15 Hz， CH3）， 1.61～1.71（m， 4H）， 1.87～1.99（m， 2H， CH2）， 2.53（t， 2H， J=15 Hz， CH2）， 4.07（s， 3H， NCH3）， 4.20（t， 2H， J=12 Hz， OCH2）， 7.05～7.16（m， 2H， Ar-H）， 7.51～7.57（m， 1H， Ar-H）， 8.26～8.30（m， 1H， Ar-H）， 9.47（brs， 1H， NH）。

2.2.3 ?1-甲基-5-（2-丙氧基苯基）-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮（3）的合成

將2.32 g（58 mmol）氫氧化鈉和30%雙氧水15 mL溶于90 mL水中，分5批加入中間體2 10 g（29 mmol），約20 min加畢，加入乙醇30 mL，回流3 h。TLC[展開劑：V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=4/6]跟蹤，顯示仍有50%的起始物質;加入30%過氧化氫7 mL，69 ℃下攪拌8 h，TLC跟蹤，仍有約15%的起始物質;加入30%過氧化氫3 mL，69 ℃下攪拌2 h，TLC跟蹤，原料點消失，冷卻，蒸干。用2 N HCl（15 mL）處理，二氯甲烷萃取（30 mL×4）。合并有機相，飽和碳酸鈉水溶液（15 mL×4）和飽和鹽水（15 mL）依次洗滌。無水硫酸鈉干燥，蒸干得到中間體3： 白色固體6.28 g，收率66.3%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ： 1.06（t， J=15 Hz， 3H， CH3）， 1.17（t， 3H， J=15.0 Hz， CH3）， 1.82～2.07（m， 4H， 2×CH2）， 2.93（t， 2H， J=15.0 Hz， CH2）， 4.18（t， 2H， J=15.0 Hz， OCH2）， 4.27（s， 3H，NCH3）， 7.03（d， 1H， J=9.0 Hz， Ar-H）， 7.14（t， 1H， J=15.0 Hz， Ar-H）， 7.43～7.48（m， 1H， Ar-H）， 8.47～8.50（m， 1H， Ar-H）， 11.14（brs， 1H， NH）。

2.2.4 ?3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基）-4-丙氧基苯磺酰氯（4）的合成

氮氣保護條件下，冰浴，向50 mL的圓底燒瓶加入氯磺酸10 mL（155 mmol），分5批加入中間體3（5.0 g）（15 mmol），室溫下攪拌8 h。取樣品，冰水淬滅，二氯甲烷萃取。TLC[展開劑：V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=4/6]跟蹤，原料點消失。將反應液滴入冰水（100 g）中，析出大量的白色固體，過濾干燥，得到中間體4： 白色固體5.77g，收率90.5%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ： 1.22（s， 3H， CH3）， 1.27（s， 3H， CH3）， 1.75～1.89（m， 2H， CH2）， 2.01～2.15（m， 2H， CH2）， 2.42（s， 1H， NH）， 2.93（t， 2H， J=15.0 Hz， CH2）， 4.26（t， 2H， J=15.0 Hz， OCH2）， 4.28（s， 3H， NCH3）， 7.13（d， 1H， J=9.0 Hz， Ar-H）， 7.94～7.97（m， 1H， Ar-H）， 8.93（d， 1H， J=3.0 Hz， Ar-H）。

2.2.5 ?目標產物烏地那非的合成

將中間體4 （2 g）（4.7 mmol）粉碎，懸浮于80 mL無水乙醇中;加入含2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷1.81 g（14.1 mmol）的無水乙醇（10 mL）和三乙胺（4 mL）溶液，室溫下攪拌8 h，TLC[展開劑：V（二氯甲烷）/V（甲醇）=12/1]跟蹤，原料點消失;過濾，用異丙醇重結晶3次，干燥得到目標產物烏地那非：白色固體2.23 g，收率91.8%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ 1.01（t， 3H， J=15.0 Hz， CH3）， 1.19（t， 3H， J=15.0 Hz， CH3）， 2.33（s， 3H， NCH3）， 2.44（s， 1H， NH）， 2.93（t， 2H， J=15.0 Hz， CH2）， 4.24（t， 2H， J=21.0 Hz， OCH2）， 4.28（s， 3H， NCH3）， 7.13（d， 1H， J=9.0 Hz， Ar-H）， 7.94～7.97（m， 1H， Ar-H）， 8.92（d， 1H， J=3.0 Hz， Ar-H）。MS-EI，（m /z）： 517.2（MH+， 100）， 518.2 （32）， 539.2 （MNa+，28）。HPLC法（XDB-C18色譜柱;流動相： CH3OH/H2O=90/10;流速： 1 mL·min-1）檢測保留時間為3.1 min，純度為99.1%。

3 ?結果與討論

在中間體2的合成過程中，本文使用高效催化劑4-二甲氨基吡啶（DMAP）來加快反應速度，使反應時間由文獻11中的12 h縮短為1 h左右，極大地減少了反應時間，提高了生產效率，更適合于工業生產。在中間體3的合成過程中，本文分批加入中間體2和雙氧水，使反應物充分反應，提高了中間體3的收率。我們也嘗試過一次加入中間體2或一次加入雙氧水參與反應，但這樣產物收率均不高。可能由于中間體2無法與反應物混合均勻而無法充分反應或者雙氧水因溫度過高而分解進而反應缺少氧化劑導致。由于中間體4的合成過程中，容易生成可逆的副產物，本文分批加入中間體3，確保氯磺酸充足，促進了副產物轉化為中間體4，使得其收率變高（90.5%）。在中間體4合成烏地那非的反應過程中，我們嘗試使用過乙醇、丙酮、異丙醇等有機物重結晶，發現異丙醇效果最好，產物純度達99.1%。

4 ?結 論

以2-丙氧基苯甲酸為原料，經過取代、酰基化2部反應生成中間體2，中間體2經消去、磺化2部反應生成中間體4，最后中間體4與2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷發生磺酰胺化反應生成目標產物烏地那非。其結構經1H NMR譜和MS譜確證，純度經HPLC測定達99.1%，總收率為29.3%。該反應路線反應條件溫和，原料簡單易得，適合于工業生產。

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