ET和PV患者的臨床特征及血栓和出血并發癥分析*

肖捷，潘成云，李興明，許娜，黃繼賢

(1.汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院 體檢中心，廣東 韶關 512025；2.貴州醫科大學附屬醫院 血液科，貴州 貴陽 550001；3.汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院 神經內科，廣東 韶關 512025；4.南方醫科大學南方醫院 血液科，廣東 廣州 510515；5.汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院 血液內科，廣東 韶關 512025)

經典型骨髓增殖性腫瘤(MPN)包括原發性血小板增多癥(ET)、真性紅細胞增多癥(PV)和原發性骨髓纖維化(PMF)[1]，是造血干細胞克隆性疾病的異質性群體[2]。ET和PV是最常見的經典型MPN[3]，而血栓和出血是經典型MPN常見的嚴重并發癥[4]。因此，探討ET和PV患者血栓和出血事件的臨床特征對指導臨床診治具有重要意義。目前國內文獻中依據2016年世界衛生組織(world health organization，WHO)新MPN診斷標準[1]，有關分析ET和PV患者血栓及出血事件規律的文獻并不多見，且來自地市級醫院的報道更少。本研究通過回顧性分析近4年來ET和PV患者臨床特征及血栓和出血并發癥情況，探討其發病規律和特點。

1 資料與方法

1.1一般資料

2015年11月—2019年11月，共收集就診的178例ET和PV患者，其中ET患者133例(74.72%，133/178)，PV患者45例(25.28%，45/178)。患者的臨床特征見表1。

1.2方法

收集ET和PV患者的臨床資料，包括年齡、性別、血常規、驅動基因突變(JAK2、CALR及MPL)檢測、骨髓象、骨髓活檢、頭部CT或MR、心電圖、冠狀動脈造影、心臟彩色多普勒超聲、心血管病危險因素(吸煙、高血壓病、高脂血癥和糖尿病)以及血栓史和(或)冠心病史資料，所有患者的診斷均符合2016年WHO制定的ET和PV診斷標準[1]。分析患者的血栓和出血事件發生率，觀察血管事件與基因突變發生率、年齡之間的相關性及分布特點，并針對血栓事件和無血栓事件患者的臨床特征進行比較。

1.3統計學方法

統計學分析使用SPSS20.0軟件，獨立樣本t檢驗應用于兩組間計量資料的對比，χ2檢驗應用于兩組間計數資料的對比，不符合正態分布的則使用[M(P25～P75)]表示，P<0.05為差異有統計學意義。應用GraphPad Prism 7.0繪制條形圖和熱點圖。

2 結果

2.1血栓和出血事件

結果顯示，動脈血栓事件以腦血栓事件(29/178，16.29%)最常見，其次為急性心肌梗死(5/178，2.81%)；靜脈血栓事件中深靜脈血栓(3/178，1.69%)較內臟靜脈血栓(1/178，0.56%)常見。出血事件有皮膚黏膜出血、胃腸道出血和腦出血，以胃腸道出血(7/178，3.93%)最常見。見表1和圖1。χ2分析顯示，ET、PV及ET+PV總血栓事件發生率明顯高于各自的出血事件發生率，差異有統計學意義(P<0.01或P<0.001)，見圖1A和圖1B。ET、PV及ET+PV總動脈血栓事件發生率明顯高于各自的靜脈血栓事件發生率，差異有統計學意義(P<0.01或P<0.001)。見圖1C和圖1D。

表1 178例ET和PV患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 178 patients with ET and PV

注：(1)與PV組血栓發生率比較，P<0.01；(2)與ET組血栓發生率比較，P<0.001；(3)與ET+PV組血栓發生率比較，P<0.001；(4)與PV組動脈血栓發生率比較，P<0.01；(5)與ET組動脈血栓發生率比較，P<0.001；(6)與ET+PV組動脈血栓發生率比較，P<0.001。圖1 ET、PV和ET+PV患者的血栓和出血事件及動、靜脈血栓事件發生率的比較Fig.1 Comparison of thrombosis and bleeding rate, arterial thrombosis and venous thrombosis rate in patients with ET, PV and ET+PV

2.2血栓和出血事件患者的基因突變

本研究中，發生血栓事件的ET患者共32例，JAK2V617F基因突變的發生率為84.38%(27/32)，CALR基因突變的發生率為9.38(3/32)，JAK2V617F和CALR雙基因突變的發生率為3.13%(1/32)，未檢測出有MPL的基因突變 ，三陰性(即JAK2、CALR和MPL基因突變均陰性)的發生率為3.13%(1/32)。發生出血事件的ET患者共10例，JAK2V617F基因突變的發生率為40.00%(4/10)，CALR基因突變的發生率為50.00%(2/10)，未檢測出患者有MPL基因突變以及JAK2V617F和CALR雙基因突變(圖2)，三陰性的發生率為10.00%(1/10)。本研究中，發生血栓事件的PV患者，檢測出JAK2V617F基因突變，發生率為81.82%(9/11)，三陰性的發生率為18.18%(2/11)；發生出血事件的PV患者只有1例，為JAK2V617F基因突變病人。見圖2。

注：每列代表一個患者標本，每行代表一種血栓或出血事件；黑色代表所在列患者發生了血栓或出血事件，空白表示所在列未發生血栓和出血事件。圖2 有血栓和(或)出血事件的ET和PV患者的基因突變分析熱點圖Fig.2 Distribution of mutated gene in patients with thrombosis and(or) bleeding

2.3血栓事件ET和無事件ET患者的臨床特征比較

結果顯示，有血栓事件的ET患者，年齡和JAK2V617F基因突變率大于無事件ET患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，但WBC、HGB、PLT、CALR基因突變、JAK2V617E和CALR基因雙突變、心血管危險因素等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 血栓事件ET和無事件ET患者的臨床特征比較Tab.2 Comparison of clinical characteristics in ET patients with and without thrombosis

3 討論

ET和PV患者較普通人群的血栓和出血事件發生風險增加[5-8]。血栓和出血事件是ET和PV病程中可致殘、可威脅患者生命的并發癥，嚴重影響預后并增加死亡率[9]，因而預防和減少血栓和出血事件是ET和PV患者危險分層治療的主要目標[9-11]。Rungjirajittranon等[4]歸納了29個隊列研究，總共納入13 436名MPN患者，進行meta分析后總結，MPN診斷時，總血栓的發生率為20.0%，動脈血栓發生率為16.2%，靜脈血栓發生率為6.2%；ET的血栓事件發生率為20.6%，PV為28.6%，PMF為9.5%。常見的血栓事件包括腦血管病(7.4%)、冠心病(6.1%)、短暫性腦缺血發作(3.5%)、四肢動脈血栓(3.3%)和深靜脈血栓形成(3.4%)。新診斷時MPN患者出血并發癥的總發生率為6.2%；ET的出血事件發生率為7.3%，PV為8.9%，PMF為6.9%。常見的出血部位包括胃腸道出血(2.1%)、皮膚黏膜出血(2.8%)和鼻衄(1.0%)。國內文獻對MPN患者血栓和出血事件的報道并不多。夏亮等[12]對107例MPN的研究發現，總血栓栓塞率為31.8%，其中ET血栓發生率為32.6%，PV為34.8%，PMF為22.2%，但該研究未具體細分動脈和靜脈血栓的發生率。黃美娟等[13]總結了259例MPN患者的靜脈血栓發生情況，總靜脈血栓的發生率為11.6%，其中ET為25.0%，PV為4.0%，PMF為3.1%。晁紅穎等[14]對147例MPN患者的血栓分析發現，總的血栓事件發生率(30.6%)，高于出血事件發生率(4.1%)，且動脈血栓發生率(23.8%)也高于靜脈血栓的發生率(6.8%)；最常見的血管事件為腦血栓(12.93%)、心肌梗死(5.44%)、下肢靜脈血栓(2.72%)、脾梗死(2.04%)、鼻衄(2.04%)、腸系膜動脈栓塞(1.36%)、皮膚黏膜出血(1.36%)和胃腸道出血(0.68%)；但該文獻也未進一步分析ET、PV的具體動靜脈血栓事件發生率。由此可見，國內外研究均認為MPN患者血栓事件較出血事件更常見，血栓事件中動脈血栓事件較靜脈血栓事件更常見。動脈血栓事件中腦血栓事件最常見。

本研究結果也提示，ET和PV患者血栓事件較出血事件更常見，動脈血栓事件較靜脈血栓事件更常見，動脈血栓事件中腦血栓事件最常見。該結論雖然與國內外研究結論相近，但還是有所差異。本研究中的ET+PV總血栓事件發生率(24.16%)、ET血栓事件發生率(24.06%)、PV血栓事件發生率(24.44%)等指標，與國外Rungjirajittranon等[4]研究中的相同指標互有高低，但均低于國內多個文獻中的指標。國內外研究結果的差異是否與東西方不同人群疾病特征有關，仍有待進一步研究證明。本研究結果與國內其它研究結論的差異，可能與病源來自于本地市，而其它國內文獻病例均來源于各自地區的省級區域醫療中心，更多接收轉診來的血栓和出血的MPN重癥患者有關。

高齡和既往血栓史是ET和PV患者血栓風險評估中最重要的兩個因素。此外,JAK2V617F基因突變、白細胞增多、心血管風險因素也是血栓風險因素[15-16]。ET的國際預后評估-血栓風險評估(IPSET-thrombosis)模型把年齡≥60歲、既往血栓史、心血管風險因素、JAK2V617F基因突變列為ET患者血栓的風險因素[17]。付榮鳳等[18]將746例我國患者應用這個評估模型后發現，該模型比IPSET能更多區分出血栓患者。本研究中發現：發生血栓事件的ET和PV患者，JAK2V617F是最常見的驅動基因突變；有血栓事件的ET患者，年齡和JAK2V617F基因突變率大于無事件ET患者，但在白細胞數、血紅蛋白、血小板數、CALR基因突變、JAK2V617F和CALR基因雙突變、心血管危險因素等指標差異不明顯。

同時具有兩個驅動基因的MPN患者，其血栓和出血風險如何目前仍無定論。JAK2、CALR和MPL基因突變均是MPN的驅動基因突變[19]，一般情況下是互斥的[16,20]，鮮有一個患者同時存在兩個基因突變的情況[21]。酈夢云等[22]曾對1 049例ET、508例PV和91例PMF進行驅動基因檢測，但未發現有同時存在兩種驅動基因突變的患者。因此，對于這類罕見的雙驅動基因突變的MPN患者，文獻通常以個案的形式報道。研究發現，JAK2V617F基因突變陽性ET患者血栓風險增加，而CALR基因突變陽性的ET較陰性者有更低的血栓風險[23]。本研究也發現JAK2V617F基因突變陽性的ET患者較陰性者更易發生血栓事件。然而，同時具有JAK2V617F和CALR兩個驅動基因突變的MPN患者，其血栓和出血風險是否增加目前仍知之甚少。Xu等[24]報道了1例JAK2V617F和CALR驅動基因突變雙陽性的ET患者，未發生血栓和出血事件。在本研究中，發現了兩例JAK2V617F和CALR驅動基因突變雙陽性的ET患者，1例發生了血栓事件，未合并出血事件；而另1例則無血栓和出血事件。這至少說明，JAK2V617F和CALR驅動基因突變雙陽性的ET患者，可合并有血栓事件。

綜上所述，ET和PV患者的血栓事件發生率高于出血事件，而動脈血栓事件較靜脈血栓事件更多見，動脈血栓事件以腦血栓事件最常見。與無血栓事件ET患者相比，有血栓事件的ET患者，年齡更大，JAK2V617F基因突變率更高。因此，在制定ET和PV患者的治療方案中，更應重視預防老年ET和PV患者，尤其是JAK2V617F基因突變陽性ET患者血栓事件的發生。