孕期母體補充益生菌及分娩方式對新生兒膽紅素代謝的影響*

李文平，武紅利，曹迪，張新穎，梁淑新，李瑞

(1.河北大學 臨床醫學院，河北 保定 071000；2.河北大學附屬醫院 產科，河北 保定 071000)

新生兒黃疸是新生兒疾病中的常見病，分為生理性和病理性，生理性黃疸雖可自行消退，但長時間較高濃度的膽紅素水平也會對新生兒的智力發育產生影響[1]。新生兒黃疸的發生除與新生兒膽紅素代謝的生理特點有關外，也與自身腸道菌群建立不完善以及腸道功能不全、而導致膽紅素不能及時排出體外有關[2]。益生菌是一種“活的微生物”，人體適量補充，將會產生有益效果，通常被用作膳食補充劑或自然健康產品預防和(或)治療疾病，尤其是對孕婦這個特殊人群[3]。研究發現，孕期補充益生菌在改善母體胃腸道微生物群組成和功能的同時，會促進胎兒及新生兒胃腸道發育、成熟及早期微生物群的定植[4]。本研究通過對母體進行補充益生菌干預，監測新生兒出生時及出生后膽紅素水平，探究孕母補充益生菌及分娩方式是否對新生兒膽紅素代謝有促進作用，為新生兒黃疸的預防尋找新的方案。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1月—2019年6月建檔定期孕檢符合下列標準的孕婦200例，納入標準：年齡20～35歲，單胎足月妊娠，無妊娠疾病(妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、前置胎盤、胎盤早剝等)；無其他內、外科合并癥；獲得知情同意后，自愿參加。排除標準：孕婦不能定時定量服用益生菌，新生兒發現有畸形并且畸形影響膽紅素代謝，產后新生兒1分鐘阿氏 (Apgar)評分<8分，新生兒早產，新生兒出生后發生溶血等影響膽紅素代謝的疾病，孕婦或家屬主動要求退出。

1.2方法

將入組孕婦隨機均分為觀察組與對照組，于妊娠32～36周(共4周)觀察組每日早餐后30 min口服含有植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、干酪乳桿菌的益生菌制劑1袋，每袋制劑含益生菌>6×1010CFU，對照組不實施干預[5-6]；干預期間，2組孕婦均禁止攝入其他益生菌補充劑。新生兒出生后再根據分娩方式分為剖宮產組與經陰道分娩組。

1.3觀察指標

收集2組孕婦一般資料及實驗室指標[孕婦年齡、孕期增重、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)含量、肌酐水平]及新生兒一般資料(新生兒性別比例、出生孕周、體質量、身長、Apgar評分等)。新生兒斷臍后，用5 mL注射器抽取臍靜脈血2 mL，測定總膽紅素(total bilirubin,TB)、結合膽紅素(conjugated bilirubin,CB)、未結合膽紅素(unconjugated bilirubin,UCB)；每日使用經皮膽紅素檢測儀于新生兒眉心、胸骨中段處皮膚測取膽紅素指數值并取平均值，測量出生后24、48及72 h的經皮膽紅素(transcutaneous bilirubin,TCB)，比較觀察組與對照組新生兒、剖宮產組與經陰道分娩組新生兒臍靜脈血TB、CB、UCB值及新生兒出生后24、48 及72 h時的TCB值。新生兒在院3 d均為混合喂養。

1.4統計學分析

2 結果

2.1一般資料

2.1.1孕婦 本研究中，觀察組有4例在37周之前分娩，有3例在隨訪過程中未按要求定時定量服用益生菌制劑，故本研究最終觀察組(93例)，對照組(100例)。如表1結果所示，不同分娩方式2組孕婦的年齡、孕期增重、ALT、AST、HGB、肌酐等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 不同分娩方式的2組孕婦一般資料比較Tab.1 Comparison of general information among pregnant women with different delivery methods between two groups

2.1.2新生兒 結果顯示，不同分娩方式2組新生兒性別比例、出生孕周、體質量、身長、Apgar評分等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同分娩方式的2組新生兒一般資料比較Tab.2 Comparison of general information among newborns with different delivery methods between two groups

2.2不同時點、不同分娩方式的2組新生兒膽紅素水平

2.2.1新生兒出生時臍帶血TB、UCB及CB水平 結果顯示，觀察組中剖宮產及經陰道分娩新生兒臍帶血TB、UCB均低于對照組相同分娩方式新生兒、差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組剖宮產新生兒臍帶血CB雖高于對照組剖宮產新生兒、但差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組經陰道分娩新生兒臍帶血CB低于對照組經陰道分娩新生兒、但差異無統計學意義(P>0.05)。2組新生兒中，經陰道分娩新生兒臍帶血TB 、UCB、CB均低于剖宮產新生兒，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同分娩方式的2組新生兒臍帶血TB、UCB及CB比較Tab.3 Comparison of umbilical cord blood TB, UCB and CB among newborns with different delivery methods between two

2.2.2新生兒出生后24、48及72 h時的TCB水平 結果顯示，觀察組中剖宮產及經陰道分娩新生兒出生后24、48及72 h時的TCB均低于對照組相同分娩方式新生兒，且48 h與72 h的TCB比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組中經陰道分娩新生兒出生后24、48及72 h的TCB低于本組剖宮產新生兒，且48 h與72 h的TCB比較差異有統計學意義(P<0.05)；對照組經陰道分娩新生兒24 h的TCB雖高于本組剖宮產新生兒，但差異無統計學意義(P>0.05)，48及72 h的TCB低于本組剖宮產新生兒，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同時點、不同分娩方式的兩組新生兒TCB比較Tab.4 Comparison of TCB among newborns between two groups at different

3 討論

妊娠時，胎兒肝膽排泄功能不成熟，產生的膽紅素等化合物經臍帶、胎盤到母體進行代謝，這對維持胎兒體內膽紅素水平穩定非常重要[7]；在此期間，若母體膽紅素代謝異常，會使胎兒體內膽紅素堆積，對胎兒器官產生毒害作用，甚至胎兒窘迫或胎死宮內。臍血膽紅素代表宮內胎兒及母體膽紅素代謝情況，可預測新生兒黃疸嚴重程度，高水平臍血膽紅素會使新生兒黃疸發生率升高及嚴重程度增加[8]。本研究發現，孕期母體補充益生菌可降低新生兒臍血膽紅素水平，尤其是TB及UCB水平，其機制可能與以下幾方面有關：(1)母體膽紅素代謝與自身胃腸道功能密切相關，現有研究表明，益生菌有增加有益菌群定植，調節腸道菌群平衡，促進胃腸道蠕動作用[9]；母體補充益生菌對自身胃腸道發揮作用，促進膽紅素的代謝；(2)胎兒及母體產生的膽紅素大多由母體肝臟代謝，肝臟良好解毒功能也是促進膽紅素代謝的關鍵，研究發現肝臟疾病(酒精性肝病、肝硬化等)與腸道菌群失衡關系密切[10]，益生菌對肝臟良好的保護作用，可間接促進膽紅素代謝；(3)傳統意義認為，胎兒在母體處于絕對無菌環境，胎兒腸道也是絕對無菌狀態[11]，但動物實驗已表明母體攝入益生菌可通過胎盤、羊水被胎兒吸收，“塑造”胎兒腸道微生態[12]，或許胎兒體內益生菌參與自身膽紅素代謝，降低了臍帶血膽紅素水平，此推測目證據不足，還需進一步研究證實。

出生后，新生兒膽紅素代謝將獨立完成。新生兒胃腸道及肝臟功能發育未完善，膽紅素向肝臟轉運不足、肝臟攝取與結合膽紅素能力不足、以及膽紅素的腸肝循環增加等，使新生兒黃疸發生率居高不下。另外，新生兒膽紅素腸肝循環增加，是其黃疸產生的重要原因，可使血清膽紅素水平增加約30%[13]。新生兒胃腸道菌群在調節因腸肝循環增加而升高的膽紅素中起重要作用[14]，本研究發現母體補充益生菌可以降低新生兒出生后24、48及72 h的膽紅素水平，尤其是48 h及72 h膽紅素水平，這可能是母體補充益生菌，促進了新生兒腸道內有益菌群定植，促進新生兒胃腸道功能發育，減少膽紅素腸肝循環，促進膽紅素排泄，降低新生兒膽紅素水平。新生兒腸道菌群增加可能來自2種途徑，一是母體微生物在宮內就轉移給了胎兒，有學者發現，在沒有任何感染跡象情況下，健康新生兒胎盤、羊水、臍帶、胎膜中可檢測到微生物[15]；Schei等[16]也發現孕婦在圍產期飲用益生菌牛奶，在母親和后代中均檢測到腸道真菌；如果母親腸道中檢測到真菌DNA，其后代糞便檢測到真菌DNA的幾率也會增加；動物實驗表明母體攝入益生菌可經胎盤、羊水被胎兒吸收后，“塑造”胎兒的腸道微生態[12]。可見孕婦服用益生菌有助于新生兒腸道發育、影響嬰兒腸道微生物組成[17]。另外一種途徑是通過母乳將母親腸道微生物群通過腸-乳腺途徑產生[18]，研究也發現母親補充益生菌有助于后代腸道菌群建立[4]。然而觀察組與對照組新生兒24 h時的TCB差異不明顯，可能是時間較短，新生兒腸道菌群定植及增加程度還未對體內膽紅素水平產生明顯影響。

本研究就不同分娩方式對新生兒膽紅素代謝的影響做了分析，對新生兒臍帶血膽紅素水平以及出生后TCB比較后發現，分娩方式不會對新生兒臍帶血膽紅素水平以及出生后24 h的TCB產生明顯影響，但經陰道分娩較剖宮產會明顯降低新生兒出生后48 h與72 h的膽紅素水平。近年來，關于分娩方式是否對新生兒膽紅素代謝產生影響的研究也較多，潘艷等[19]發現剖宮產新生兒高膽紅素血癥發生率高于經陰道分娩新生兒，這與本研究結果一致。Demiraran等[20]對167例無其他并發癥剖宮產孕婦研究發現，麻醉可能是新生兒黃疸的高危因素，且不同麻醉方式對新生兒黃疸影響程度不同。目前無痛分娩技術非常普及，經陰道分娩也可能用到麻醉藥物，但與經陰道分娩相比，剖宮產術中麻醉藥物的劑量更高、更集中。另外，分娩方式對新生兒腸道菌群定植也會有不同影響，這也可能是影響新生兒膽紅素代謝的因素。有研究表明，分娩期間的微生物接觸將對新生兒腸道菌群定植有著深遠影響[21]。不同分娩方式使新生兒首次接觸的菌群不同，B?ckhed等[22]發現順產新生兒腸道微生物群中富含類桿菌、雙歧桿菌、對乙酰半乳桿菌和大腸桿菌，而剖宮產新生兒首次接觸的是母體皮膚、口腔、外界環境中的微生物，不同的微生物對新生兒胃腸道菌群定植及新生兒腸道微生態建立將產生不同作用；Azad等[23]發現剖宮產出生的嬰兒腸道細菌的豐富度及多樣性低于順產嬰兒，Jakobsson等[24]發現剖宮產新生兒胃腸道出現了類桿菌的定植延遲，這些研究提示經陰道分娩新生兒從母體得到的微生物群更有利于新生兒腸道功能發育，更有利于膽紅素代謝。

綜上所述，本研究發現孕期母體補充益生菌可促進新生兒膽紅素代謝，降低新生兒體內膽紅素水平；研究還表明經陰道分娩與剖宮產相比，可一定程度上降低新生兒膽紅素水平，為醫生及孕婦合理選擇分娩方式提供了參考。