依諾肝素聯合華法林對中低危急性肺栓塞的療效及預后的危險因素分析*

朱德才，秦錘雷，榮令，董慧芳，杜宣莉，馬同亮，張傳峰，李根

(1.亳州市人民醫院 急診內科，安徽 亳州 236800；2.亳州市人民醫院 呼吸科，安徽 亳州 236800)

急性肺栓塞(APE)的主要癥狀為呼吸功能及肺循環障礙[1]。研究顯示，APE在美國的發生率約為0.3%，可導致患者發生肺梗死、右心功能受損等不良事件[2]。臨床針對APE主要采取抗凝及溶栓治療，通過將肺動脈血栓解除后，促使肺動脈壓下調，改善患者右心衰的癥狀，但給予普通肝素解除肺動脈血栓的效果欠佳[3]。目前對中低危APE患者多采取住院抗凝治療，其中低分子肝素、華法林均有應用。依諾肝素屬于低分子肝素，它可結合于抗凝血酶Ⅲ，具備良好抗凝功能，與普通肝素相比，其生物利用度更高，半衰期更長，對血栓的形成有抑制作用；華法林則具有較好的抗凝作用，可抑制維生素K環氧化物還原酶，延長凝血過程，有效調節纖溶系統的功能[4-5]；但研究發現，有部分患者經上述治療的效果并不理想[6]。為探討低分子肝素聯合華法林治療方案對患者預后不良的危險因素，本研究采用依諾肝素聯合華法林對98例中低危APE患者進行治療，觀察治療效果，并采用Logistic回歸模型分析患者預后不良的危險因素，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

納入2015年1月—2019年1月收治的中低危APE患者102例，其中4例因消化道出血等并發癥退出研究，最終納入98例；其中男52 例、女46 例，年齡(32～86)歲、平均( 65.33±11.25)歲；發紺25例，胸痛38例，呼吸困難49例，下肢腫痛16例；輕度32例，中度45例，重度21例；合并癥糖尿病或(和)高血壓有23例，右心室功能不全45例，合并惡性腫瘤16例；出現癥狀至診斷時間7～96 h，平均(48.27±12.62)h。納入標準：(1)符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》[7]相關診斷標準進行危險度分層，無休克及持續性低血壓，臨床評估PESI分級Ⅲ～Ⅳ級，經評估右心室形態及功能血肌鈣蛋白均屬中低危，入院行抗凝治療；(2)無溶栓、抗凝禁忌癥；(3)入院后完成血液生化、血常規及胸部CT等檢查；(4)病例資料齊全，病人或家屬知情同意。排除溶栓、抗凝治療不規律、活動性出血、近期有出血性卒中及顱內出血史患者，排除近期有心肺復蘇或大手術治療史患者，排除肝腎等重要臟器受損、心包炎、血壓控制欠佳及合并對右心室功能有影響的疾病(如慢阻肺、先心病等)等患者。研究方案獲得醫院倫理委員會批準。

1.2方法

所有患者均給予依諾肝素聯合華法林治療，具體為：取1 mg/kg依諾肝素(蘇州二葉制藥有限公司，批準文號H20140126)皮下注射，每隔12 h給藥1次，給藥療程為1～2周；在給予依諾肝素48 h內，口服華法林(上海信誼藥廠，國藥準字H31022123)，初始劑量調整為2.5 mg，按照國際標準化比值(INR)對給藥劑量進行調整，將INR調至2.0～3.0。此外，針對合并原發疾病的患者，均給予積極對癥治療。

1.3觀察指標

1.3.1近期療效[7]在治療3個月時評價近期治療效果。治愈：臨床癥狀(如胸痛、發紺等)消失，血氣分析檢查提示正常，影像學檢查提示缺損肺段、動脈內血栓消失。顯效：癥狀好轉，血氣分析顯著改善，缺損肺段、動脈內血栓減少超過75%。有效：癥狀有所緩解，缺損肺段、動脈內血栓減少超過50%，但未達75%。無效：未滿足上述標準。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.3.2血氣指標 分別在治療前、治療3個月時采用全自動血氣分析儀(丹麥雷度ABL800)檢測患者動脈血氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)，并分析氧合指數(OI)。

1.3.3超聲心動圖指標 分別在治療前、治療3個月時經超聲心動圖檢測儀(菲利普IE33X5-1)測定患者心率、室間隔厚度(IVST)、左房內徑(LAD)、主動脈內徑(AOD)及左室射血分數(LVEF)。

1.3.4預后危險因素分析 所有患者隨訪12個月，根據預后將患者分成預后良好組及預后不良組，比較2組患者性別、年齡、發紺、胸痛、呼吸困難、下肢腫痛、合并癥、右心室功能不全、惡性腫瘤、出現APE癥狀至診斷時間等一般臨床指標，采用Logistic回歸模型分析患者預后不良的危險因素。

1.4統計學方法

2 結果

2.1近期療效

治療3個月時，98例患者中，治愈27例(27.55%)，顯效38例(38.78%)，有效21例(21.43%)，無效12例(12.24%)，總有效率為87.76%。

2.2血氣分析指標

結果顯示，98例中低危APE患者治療后的PaO2、OI明顯高于治療前，PaCO2明顯低于治療前，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 98例中低危APE患者治療前、后PaO2、PaCO2及Tab.1 The effect of the treatment on PaO2,PaCO2 and OI in 98 patients with moderate and low risk

2.3超聲心動圖指標

結果顯示，98例中低危APE患者治療前后心率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后的IVST、LAD、AOD明顯低于治療前，LVEF明顯高于治療前，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.4不同預后患者一般臨床資料

隨訪12個月時，98例中低危APE患者中，有82例(83.67%)預后良好，16例(16.33%)預后不良。從表3結果可見，預后不良組患者合并癥、右心室功能不全、惡性腫瘤、出現APE癥狀至診斷時間≥48 h占比高于預后良好組(P<0.05或P<0.01)，其余指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 APE不同預后患者一般臨床資料比較[n(%)]Tab.3 Comparison of clinical characteristics in APE patients with the different prognosis[n(%)]

2.5中低危APE患者治療后預后不良的危險因素

利用Logistic回歸分析模型對表3中有統計學意義的變量行量化賦值，見表4。結果顯示，中低危APE合并癥、右心室功能不全、惡性腫瘤、出現APE癥狀至診斷時間≥48 h是預后不良的危險因素(P<0.05)。見表5。

表4 中低危APE患者治療后預后不良危險因素量化賦值表Tab.4 Quantitative assignment for risk factors of prognosis in the patients with moderate and low risk APE

3 討論

APE是一種常見的心血管疾病，其死亡率較高[8]。一旦肺動脈分支、主干被堵塞，則可引起肺細小動脈痙攣，誘發多種臨床癥狀，嚴重時可導致肺動脈壓增高，引起右心功能衰竭[9]。通過抗凝、溶栓治療可促進血栓溶解，使肺組織灌注恢復正常，下調肺動脈壓，促進右心負荷減輕，使右心功能衰竭發生逆轉；溶栓治療還可使栓子來源減少，患者的遠期預后得到改善[10]。但溶栓及抗凝藥物的選擇至關重要，通過選擇合理的干預方案，能取得進一步療效，降低死亡率[6]。

本研究針對中低危APE患者給予依諾肝素聯合華法林治療，近期總有效率為87.76%，且治療后，患者的血氣指標、心動圖指標均有明顯改善。依諾肝素屬于低分子肝素，它可結合于抗凝血酶Ⅲ，具備良好抗凝功能，與普通肝素相比，其生物利用度更高，半衰期更長[11]。此外，該藥與血漿蛋白結合率并不高，能避免肝素抵抗[12]。低分子肝素僅能將凝血因子Xa滅活，無法將因子Ⅱa滅活，具備較顯著的抗栓作用，但其抗凝功能非常弱，出血、血小板下調發生風險較低，在治療過程中，無需對患者凝血功能予以監測，給藥也很安全[13]。華法林對維生素K環氧化物還原酶存在抑制作用，可將凝血過程延長[14-15]。將依諾肝素與法華林聯用，總體療效較理想。

表5 依諾肝素聯合華法林治療APE后預后不良的危險因素分析Tab.5 Analysis of risk factors for APE patients with poor prognosis after the treatment of enoxaparin combined with warfarin

本研究還發現，在98例患者中，仍有16例預后不良，且主要與中低危APE合并癥、右心室功能不全、惡性腫瘤、出現癥狀至診斷時間≥48 h有關。可能與中低危APE患者在伴有高血壓、糖尿病的情況下，不僅需要對原有的基礎疾病進行處理，而且要對并發癥進行治療，而并發癥的發生往往會加重病情，從而造成預后不良；研究也指出，在發生APE后，若肺血管床堵塞占比>30%，則會誘發急性右心衰，導致右心室壓力上調，影響局部心肌細胞血液供應[16]；而惡性腫瘤的發生可導致患者血液處于高凝狀態，并致血流動力學發生變化，當瘤體增大時，還可致周圍靜脈受到壓迫，產生淤血，從而影響血液流速，增加血栓形成風險[17]；導致患者診斷延遲的因素較多，包括缺乏特異性癥狀、合并基礎疾病等，病情容易被忽略[18]。有研究認為，診斷延誤與中低危APE預后存在密切關聯，延誤時間越長，則可能錯過最佳干預時機，導致預后不良[19-20]。這就要求臨床加大力度對疑似病例進行進一步診斷，盡量降低誤診、漏診率。

綜上，依諾肝素聯合華法林在中低危APE治療中應用價值較高，但患者療效可能受中低危APE合并癥、右心室功能不全、惡性腫瘤、出現癥狀至診斷時間延長的影響。