貝伐珠單抗對(duì)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性腦水腫患者生活質(zhì)量及血清VEGF水平的影響

王 瑤，杜樂(lè)輝，劉 芳，楊 微，馬 娜，曲寶林

（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放射治療科，北京，100853）

肺癌是臨床極其常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。肺癌據(jù)其生物學(xué)特征可分為非小細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌是肺癌患者的主要死因，其可分為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞肺癌和其他類型肺癌，其中肺腺癌的發(fā)生可達(dá)非小細(xì)胞肺癌患者總數(shù)的一半以上，被認(rèn)為在非小細(xì)胞肺癌范圍內(nèi)極具威脅性。

中醫(yī)古籍并無(wú)關(guān)于肺癌病名的直接記載，根據(jù)臨床表現(xiàn)多將其歸屬于“肺壅”“肺積”“息賁”“咯血”“胸痛”等范疇。《素問(wèn)·咳論》曰：“咳嗽之狀，咳而喘，吸有音，甚則唾血。”《難經(jīng)·五十六難》言：“肺之積，名曰息賁……咳喘，發(fā)肺壅。”《素問(wèn)·玉機(jī)真藏論》言：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便。”指出了與肺癌終末期表現(xiàn)相類似的狀態(tài)。歷代醫(yī)家普遍認(rèn)為肺癌的發(fā)生發(fā)展是內(nèi)外因素共同作用的結(jié)果，外因如六淫邪毒，內(nèi)因又有七情、飲食、勞倦之分，總體可以概括為正氣虧虛，外感邪毒，阻塞氣機(jī)，致血行瘀滯，津聚成痰，最終痰瘀膠結(jié)于胸中，日久形成結(jié)塊。

腦轉(zhuǎn)移是肺腺癌患者群體中較為常見(jiàn)的一種死亡誘因，其發(fā)生率大約是30%～50%，通常自然病程短于3個(gè)月[1]。除癌細(xì)胞自身的持續(xù)性增殖以及侵襲生長(zhǎng)之外，絕大多數(shù)的腦轉(zhuǎn)移會(huì)引發(fā)瘤周水腫，進(jìn)一步加劇顱內(nèi)壓升高癥狀，病情嚴(yán)重時(shí)會(huì)于短時(shí)間內(nèi)引發(fā)腦疝，甚至導(dǎo)致心跳或（和）呼吸的驟停，最終促進(jìn)患者死亡[2]。由此可見(jiàn)，及時(shí)有效地處理是治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性腦水腫患者的關(guān)鍵。激素以及脫水治療屬于瘤周水腫的常用手段，但難以從根本上發(fā)揮緩解作用，加之受血腦屏障的影響，部分化療藥物的使用難以得到和顱外病灶相似的效果[3]。其中貝伐珠單抗是VEGF的重組人源性單克隆IgG1型抗體，可抑制并減弱VEGF和表面受體發(fā)生結(jié)合，從而抑制瘤灶區(qū)域的血管內(nèi)皮細(xì)胞自身的有絲分裂，并有效干擾瘤灶區(qū)域血管的形成，最終破壞部分機(jī)體內(nèi)的現(xiàn)存血管，致使癌組織發(fā)生缺血和缺氧，從而達(dá)到抗腫瘤效果[4-5]。鑒于此，本文通過(guò)分析貝伐珠單抗對(duì)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性腦水腫患者生活質(zhì)量及血清VEGF水平的影響，旨在明確貝伐珠單抗應(yīng)用肺腺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性腦水腫患者治療中的效果，以及探索其相關(guān)作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 將從2016年1月—2019年12月本院收治的60例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性腦水腫患者納入研究。以隨機(jī)數(shù)表法將其等分成研究組及傳統(tǒng)組。研究組男女人數(shù)分別為17例，13例，年齡44～77歲，平均年齡（60.38±4.28）歲；文化程度：初中或初中以下12例，高中或高中以上18例；腫瘤體積（32.44±11.37）cm3，水腫體積（287.42±103.44）cm3；病灶數(shù) 1～4枚，平均病灶數(shù)（2.11±0.34）枚。傳統(tǒng)組男女人數(shù)分別為18例，12例，年齡42～78歲，平均年齡（60.45±4.31）歲；文化程度：初中或初中以下14例，高中或高中以上16例；腫瘤體積（32.56±11.43）cm3，水腫體積（284.39±107.19）cm3；病灶數(shù)1～4枚，平均病灶數(shù)（2.14±0.33）枚。兩組上述指標(biāo)比較，差異不顯著（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）所有納入對(duì)象均經(jīng)臨床相關(guān)影像學(xué)檢查確診為肺腺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性腦水腫。2）年齡≥18周歲。3）無(wú)臨床病歷資料缺失。4）所有受試者均接受甘露醇和地塞米松治療3d以上無(wú)效。5）主要臨床癥狀表現(xiàn)包括惡心、頭暈及肢體活動(dòng)障礙等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）心肝腎等重要臟器存在腫瘤者。2）預(yù)計(jì)生存期＜7 d者。3）意識(shí)障礙或伴有精神疾病者。4）研究過(guò)程中因各種原因退出者。5）正參與其他研究者。6）存在貝伐單抗禁忌癥者。所有受試者均在知情同意書(shū)上簽字，并獲批于醫(yī)院倫理委員會(huì)。

1.2 研究方法 1）治療方式：所有患者根據(jù)癥狀嚴(yán)重情況予以甘露醇125 mL治療，1～3次/d。亦或是予以地塞米松5～10 mg治療，1次/d。傳統(tǒng)組隨后按照癥狀情況僅繼續(xù)采用甘露醇以及地塞米松治療。連續(xù)治療12周。研究組則實(shí)施貝伐珠單抗（購(gòu)自德國(guó)的Roche Pharma Schweiz公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20120069）治療，劑量為 5～10 mg/kg，按照具體病情為患者每2周進(jìn)行1次治療，連續(xù)治療6個(gè)周期。2）標(biāo)本采集：分別于治療前1 d以及治療結(jié)束后1 d采集兩組受試者的清晨空腹靜脈血，以6 cm為離心半徑，進(jìn)行時(shí)長(zhǎng)為10 min的3 000 r/min離心處理，所得血清存于-80℃的冰箱備用。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組治療前后水腫指數(shù)（EI）、生活質(zhì)量以及血清VEGF水平變化情況，不良反應(yīng)發(fā)生情況，頭痛、頭暈及嘔吐癥狀改善情況。其中EI=（水腫體積+癌灶體積）/癌灶體積。根據(jù)Bitzer等[6]制定的腦水腫檢測(cè)方式進(jìn)行瘤周水腫的評(píng)估：首先于MRI上明確腫瘤和水腫邊界，檢測(cè)病變區(qū)域矢狀位相的最大橫斷面的具有相互垂直關(guān)系的2個(gè)徑線長(zhǎng)度，分別記作a與b，同時(shí)測(cè)量冠狀位相最大高度，記作c。按照公式V=π/6×abc，完成水腫以及腫瘤本身大小，最后以上述公式計(jì)算EI。生活質(zhì)量主要是由生活質(zhì)量的評(píng)分量表完成評(píng)估，總分100分，分值越高表示生活質(zhì)量也越好[7]。VEGF主要采用雙夾心的酶聯(lián)免疫法測(cè)定，相關(guān)操作按試劑盒（武漢博士德生物科技有限公司）的說(shuō)明書(shū)實(shí)施。不良反應(yīng)包括痰中帶血、便血及蛋白尿等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0軟件分析，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組EI變化情況對(duì)比 治療后研究組及傳統(tǒng)組EI低于治療前（P＜0.05），且研究組低于傳統(tǒng)組（均 P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 治療前后兩組EI變化情況對(duì)比（±s）

表1 治療前后兩組EI變化情況對(duì)比（±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值研究組 30 12.21±5.09 5.72±1.02 6.848 0.000傳統(tǒng)組 30 12.17±5.11 8.22±2.25 3.875 0.000

2.2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分的對(duì)比 治療后研究組及傳統(tǒng)組生活質(zhì)量評(píng)分較治療前更高（P＜0.05），且研究組高于傳統(tǒng)組（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分的對(duì)比（分，±s）

表2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分的對(duì)比（分，±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值研究組 30 65.22±3.20 77.74±5.22 11.200 0.000傳統(tǒng)組 30 65.31±3.19 71.85±4.29 6.700 0.000

2.3 兩組VEGF水平的對(duì)比 治療后研究組及傳統(tǒng)組的VEGF低于治療前（P＜0.05），且研究組低于傳統(tǒng)組（P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組VEGF水平的對(duì)比（±s）

表3 兩組VEGF水平的對(duì)比（±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值研究組 30 420.86±40.12 326.24±31.25 10.191 0.000傳統(tǒng)組 30 423.45±39.54 367.27±34.56 5.860 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 研究組及傳統(tǒng)組痰中帶血、便血及蛋白尿發(fā)生率對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表 4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比（例數(shù)，%）

2.5 兩組頭痛、頭暈及嘔吐癥狀改善情況對(duì)比 研究組頭痛、頭暈及嘔吐癥狀改善人數(shù)占比均高于傳統(tǒng)組（均 P＜0.05），見(jiàn)表 5。

表5 兩組頭痛、頭暈及嘔吐癥狀改善情況對(duì)比（例數(shù)，%）

3 討論

瘤周水腫是惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，主要是因腦水腫（中醫(yī)稱為“囟填”）引起顱內(nèi)壓的升高，從而引發(fā)局部缺血以及占位效應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致相應(yīng)癥狀的發(fā)生[7-9]。糖皮質(zhì)激素以及滲透性脫水劑是目前臨床上較為常用的對(duì)癥支持治療手段，但療效的維持時(shí)間較短，且癥狀通常遷延反復(fù)，難以從根本上控制病情[10-12]。相關(guān)研究報(bào)道顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤普遍存在與原發(fā)灶以及轉(zhuǎn)移灶一致的針對(duì)化療的敏感性，然而，由于血腦屏障的存在，導(dǎo)致化療收效甚微[13]。隨著近年來(lái)相關(guān)研究的不斷深入，有學(xué)者認(rèn)為EGFR-TKIs類藥物和放療聯(lián)合應(yīng)用可有效提高肺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)治療效果，這對(duì)該類患者的治療提供了新型的靶向療法新思路[14-16]。然而，由于上述藥物存在特殊型藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，藥物起效時(shí)間相對(duì)較慢，療效并不十分理想。貝伐珠單抗屬于目前被廣泛用于治療原發(fā)性腦瘤的有效藥物之一，且相關(guān)研究之處，其在放療期間的應(yīng)用有利于減輕放射性腦水腫，緩解患者的頭痛以及惡心等癥狀，可能成為對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移合并難治型腦水腫的一個(gè)潛在的有效藥物[17-19]。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后研究組及傳統(tǒng)組EI低于治療前，研究組較傳統(tǒng)組更低（均P＜0.05）。與此同時(shí)，研究組頭痛、頭暈及嘔吐癥狀改善人數(shù)占比均高于傳統(tǒng)組（均P＜0.05）。這在既往相關(guān)研究報(bào)道中得以證實(shí)[20]：提示了貝伐珠單抗對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移合并難治型腦水腫的治療效果顯著。分析原因，貝伐珠單抗可有效對(duì)血管源性的水腫產(chǎn)生抑制，可通過(guò)抑制新生血管的生成、加速血管壁結(jié)構(gòu)的正常化以及優(yōu)化細(xì)胞缺氧的狀態(tài)等途徑，對(duì)放療或化療起到增敏的作用，進(jìn)一步提高了臨床治療效果。此外，治療后研究組及傳統(tǒng)組的生活質(zhì)量評(píng)分較治療前更高，且研究組高于傳統(tǒng)組（均P＜0.05）。這表明了貝伐珠單抗對(duì)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移合并難治型腦水腫的患者而言，可促進(jìn)其生活質(zhì)量的改善。究其原因，此藥是重組的人源化及人鼠嵌合型抗VEGF的有關(guān)單克隆抗體，能夠特異性地阻斷機(jī)體中的VEGF生物效應(yīng)，進(jìn)而抑制癌血管產(chǎn)生，進(jìn)一步達(dá)到延緩腫瘤進(jìn)展的目的，繼而為患者生活質(zhì)量的改善創(chuàng)造了有利條件[21-22]。另外，治療后研究組及傳統(tǒng)組VEGF低于治療前，并且研究組較傳統(tǒng)組更低（均P＜0.05）。VEGF作為近年來(lái)所發(fā)現(xiàn)的一種有著高度特異型的促血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的因子，主要可通過(guò)作用在血管內(nèi)皮細(xì)胞而刺激其不斷增殖，進(jìn)一步提高血管通透性[23-25]。且有報(bào)道表明，VEGF是當(dāng)前公認(rèn)的一種能反映血管生成狀況的標(biāo)記物，其可加速腫瘤血管的形成，最終加快癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[26-28]。由此可見(jiàn)，貝伐珠單抗治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性腦水腫的主要機(jī)制與抑制VEGF表達(dá)有關(guān)。其中主要原因可能在于：貝伐珠單抗屬于人源化的抗VEGF型單克隆抗體，可發(fā)揮抑制VEGF的生物學(xué)作用[29-30]。本文結(jié)果還顯示了：研究組及傳統(tǒng)組痰中帶血、便血及蛋白尿發(fā)生率對(duì)比均不明顯（均P＞0.05）。這表明了貝伐珠單抗可有效防止患者發(fā)生嚴(yán)重的機(jī)體不良反應(yīng)，分析原因，可能和本研究對(duì)貝伐珠單抗的具體使用劑量進(jìn)行嚴(yán)格掌握有關(guān)。臨床體會(huì)：此藥的藥物劑量與患者的體質(zhì)量聯(lián)系緊密，通常用量為5～10 mg/kg，若劑量≥0.3 mg/kg，則血藥濃度峰值為10～30 μg/mL，此刻可發(fā)揮抑制患者體內(nèi)血漿游離VEGF活性的作用。而當(dāng)劑量＞1 mg/kg時(shí)，患者體內(nèi)血藥濃度可＞10 mg/mL，且能長(zhǎng)時(shí)間維持，具有半衰期較長(zhǎng)的特點(diǎn)。然而，本研究尚且存在一定的不足之處，如：本研究納入對(duì)象的原發(fā)病均是肺腺癌，并未對(duì)其他病理類型肺癌患者進(jìn)行研究，從而可能導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生一定程度的偏頗。同時(shí)也為今后的研究提供了新的方向。

綜上所述，貝伐珠單抗可有效改善肺腺癌腦轉(zhuǎn)移伴難治性腦水腫患者生活質(zhì)量及下調(diào)血清VEGF水平，并不會(huì)增大不良反應(yīng)的產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的臨床推廣價(jià)值。