小劑量地西他濱聯合減量HAG 與CAG 方案治療骨髓增生異常綜合征轉化的急性髓細胞白血病的療效比較

寶國秀 王燕梅 黃麗萍 何玉琴 王紅霞 任秀琴 胡學瓊

（大理白族自治州人民醫院血液科 云南 大理 67100）

骨髓增生異常綜合征作為克隆性、髓性、異質性疾病類型，造血干細胞為起源細胞，骨髓細胞不正常發育，風險較高，轉化為白血病。急性髓細胞白血病（由骨髓增生異常綜合征轉化）常發人群為老年人，由于老年人具有較差的機體功能，伴有多種并發癥，具有較低疾病緩解率，呈現較高的死亡率。以患者的實際情況為依據促進治療方案個性化是治療的原則，本次研究地西他濱（小劑量）與HAG（減量）聯合治療方案比較常規CAG 治療方案的臨床效果，并評價兩種方案的安全性，發現前者治療方案的開展治療效果較為理想，報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年4 月—2019 年3 月我院血液科收治的40 例骨髓增生異常綜合征轉化的急性髓細胞白血病患者，依據骨髓細胞形態學、免疫學、細胞遺傳學、分子生物學明確診斷。其中男22例，女18 例，年齡60 ～72 歲，平均（65.35±3.068）歲，按FAB分型標準：M1 型8 例，M2 型9 例，M4 型13 例，M5 型10 例。所有患者均除外嚴重感染及心、肝、腎疾病等基礎疾病。

1.2 治療方法

地西他濱（小劑量）與HAG（減量）聯合方案進行化學治療的患者21 例，具體方法如下：地西他濱(豪森制藥）10mg/d，d1、3、5、7、9，高三尖杉酯堿1mg/d，d1、3、5、7、9、11、13，阿糖胞苷10mg/m2q12h，皮下注射d1-14，粒細胞集落刺激因子200ug/d，皮下注射d0-16，當白細胞＞20×109/L 或中性粒細胞＞5×109/L 時停用G-CSF。19 例患者使用CAG方案化療，具體方法如下：阿柔比星10mg/d，d1-8，阿糖胞苷10mg/m2q12h，皮下注射d1-14，粒細胞集落刺激因子200ug/d，皮下注射d0-16，當白細胞＞20×109/L 或中性粒細胞＞5X109/L 時停用G-CSF。在治療過程中要重視對患者胃、心臟和肝的保護治療，必要時對血小板和紅細胞進行輸注，以及抗感染等對癥支持治療。

1.3 療效判定

療效評價依據《血液病診斷與療效標準》評價療效，包括完全、部分、未緩解，即CR、PR、NR，總有效率為CR 率+PR 率。

1.4 不良反應評價和處理

不良反應依據WHO抗腫瘤藥物常見不良反應分級標準評價，治療前完善肝功、腎功、凝血功能、心電圖、腹部彩超、肺部CT 等檢查手段評估患者病情。在治療過程中實施保肝、保心、護胃等治療，必要時治療需要對血小板和紅細胞進行輸注，抗感染治療開展于感染患者中。

1.5 統計學分析

數據采用SPSS21.0統計學軟件分析處理，計數資料采用率（%）表示，行χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 療效評價

兩組患者均接受化學治療，病程為2 個周期，以療效評價標準為依據對2 種治療方案的臨床療效進行評價。實施地西他濱（小劑量）與H AG 方案聯合治療的21 例患者中，52.4% 獲得CR 的效果，23.8% 獲得P R 的效果，23.8% 患者未緩解，總緩解率達到76.2%治療效果；而CA G 治療方案的19 例患者中，36.8% 獲得CR 效果，5.3% 獲得P R 效果，而57.9%患者未緩解，總緩解率達到42.1%的治療效果，與CAG治療方案相比對，地西他濱（小劑量）與HAG 方案聯合治療顯著提升了療效，差異具有統計學意義（χ2=4.829，P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的療效比較[n(%)]

2.2 不良反應

21 例小劑量地西他濱聯合小劑量HAG 方案治療組，均出現血液學毒性，中性粒細胞缺乏時間為12～19天，平均（15.48±2.11）天。呼吸道發生感染病例為10 例，表現為發熱但原因不明的病例為6 例，實施抗感染積極治療方案以上不良反應均得以有效控制；胃腸道表現，即嘔吐、惡心等病例12 例，肝功能發生異常的病例為5 例，實施對癥支持治療方案不良反應發生病例肝功能均恢復正常水平，不存在發生不良心臟事件的病例。

19 例CAG 方案治療組，均出現血液學毒性，中性粒細胞缺乏時間為13 ～21 天，平均（16.0±2.24）天。呼吸道發生感染病例為9 例，表現為發熱但原因不明的病例為5 例，實施抗感染積極治療方案以上不良反應均得以有效控制；胃腸道表現，即嘔吐、惡心等病例11 例，肝功能發生異常的病例為6 例，實施對癥支持治療方案不良反應發生病例肝功能均恢復正常水平，不存在發生不良心臟事件的病例。兩組發生不良反應情況比對差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者不良反應比較[n(%)]

3.討論

骨髓增生異常綜合征作為惡性腫瘤的一種，歸屬于造血系統（髓系），發生機制為，D N A 發生甲基化，并呈現異常情況，導致MDS 和TSG，即抑癌基因進展為AML。常發人群為中老年人，因為中老年人一般都合并多種并發癥，面對化學治療，具有較差的耐受力，因此，增加治療的難度，與A M L原發患者相比，常規化療實施誘導會降低C R 率，患者實施化療的強烈誘導具有較高的死亡率，且生存時間縮短，但是若化學治療采用小劑量卻只能取得較差的療效，無法將患者的生存時間延長，因此，必須對理想的治療方案進行尋找，以對患者預后進行有效改善[2]。地西他濱作為一種常用藥物，具有去甲基化功能，很多臨床研究也證實了其效果較強，可對甲基轉移酶（D N A）進行抑制，促進甲基化（D N A）有效降低，快速激活抑癌基因，對抗癌效果得以充分發揮，因此，在M D S 治療中此藥物應用價值較高[3-5]。此藥物在治療過程中，如果應用較低劑量，去甲基化效果就很確切，然而如果應用較高劑量，會導致毒性產生，在人體細胞中發揮作用，抗癌作用確切，所以，盡管在臨床研究中有關此藥物的研究成果比較多，同時也越來越深入，也證實了此藥物可顯著增強干擾素（人體），對免疫功能進行有效調節，促進逆轉錄病毒分子被激活[6]。很多國家和地區就目前而言，在急性髓細胞白血病治療中將地西他濱作為化學治療方案中常用藥物，同時很多臨床研究中或治療中對C A G 方案進行聯用，然而對HAG 進行聯用卻缺乏報道。地西他濱（小劑量）與HAG（減量）聯合治療方案可對甲基轉移酶活性進行抑制，進而對甲基化進行降低，激活抑癌基因，將抗癌效果得以充分發揮，以此對骨髓增生異常綜合征進行有效治療。

本次研究選擇的研究病例均為老年人，且髓細胞白血病均為骨髓增生異常綜合征所致，化學治療均為期2 個周期。實施地西他濱（小劑量）與HAG 方案聯合治療方案的患者共21 例，11 例獲得CR 的效果，5 例獲得PR 效果，總緩解率達到76.2%效果。而常規實施CAG 治療方案的患者共19 例，7 例獲得CR效果，1 例獲得PR 效果，總緩解率達到42.1%的效果。兩種治療方案獲得的總治療緩解率經統計學分析，差異具有統計學意義（P＜0.05）。地西他濱在應用過程中會有骨髓抑制等不良反應發生，本次研究地西他濱應用劑量較少，與常規劑量相比，不良反應也有所降低，同時聯合用藥，也沒有使不良反應增加，治療效果也較為理想，與CAG 治療方案相比，提升了治療效果。兩種治療方案以肝功能發生異常、消化道表現、呼吸道發生感染、骨髓抑制等為不良反應，均出現3 ～4 級的血液學毒性，且合并感染的比例高，但以上反應均可通過積極升白細胞、抗感染、保肝、止吐、輸血支持得到控制。

綜上所述，小劑量地西他濱聯合HAG 方案治療骨髓增生異常綜合征轉化的急性髓細胞白血病，具有良好的效果及安全性，可作為此類患者的一線治療方案。但因為本研究病例數有限，且屬于單中心結果，結論具有較大的局限性，尚需要擴大樣本量進一步證實。