非甾體類抗炎藥在癌痛治療中的應(yīng)用

楊菊 張程亮（通訊作者）

（1 重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院 重慶 400054)

(2 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 湖北 武漢 430030）

非甾體類藥物（NSAIDs）是貫穿于癌癥疼痛（以下簡(jiǎn)稱癌痛）三階梯治療的基礎(chǔ)藥物，常用于緩解輕度疼痛，或與阿片類藥物聯(lián)合用于緩解中、重度疼痛。疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的癥狀之一，初診癌癥患者疼痛發(fā)生率約為25%,進(jìn)展期癌癥患者疼痛發(fā)生率約為70%,晚期癌癥患者疼痛發(fā)生率可達(dá)60%-80%，其中1/3 的患者為重度疼痛[1]。

1.非甾體抗炎藥（NSAIDs）作用特點(diǎn)

NSAIDs 的鎮(zhèn)痛作用靶點(diǎn)環(huán)氧合酶（COX）是花生四烯酸合成前列腺素的關(guān)鍵酶，由于COX 存在于多種組織、器官中，且兩者的分布有重疊現(xiàn)象，其不良反應(yīng)發(fā)生的部位及輕重也有不同。

2.NSAIDs在癌痛治療中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，最大劑量NSAIDs 單次給藥的鎮(zhèn)痛作用與5 ～10mg 嗎啡靜脈注射相當(dāng)[2]。聯(lián)合NSAIDs 實(shí)施鎮(zhèn)痛治療，減少阿片類藥物的用量，相互之間增強(qiáng)藥物療效，使得更低劑量的阿片類藥物達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛效果。Fainsinger等[3]的研究顯示,有爆發(fā)痛患者的疼痛得到控制需要大劑量的阿片類藥物及更長(zhǎng)的時(shí)間，并提示爆發(fā)痛是癌癥患者疼痛難以控制的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Portenoy[4]的研究顯示阿片類藥物聯(lián)合 NSAIDs 能夠有效控制癌痛；聯(lián)合NSAIDs 是癌痛患者的疼痛得以控制的一個(gè)保護(hù)因素，可以降低這種危險(xiǎn)因素。NSAIDs 聯(lián)合阿片類藥物進(jìn)行癌痛治療，還要注意藥物的選擇，Strawson J[5]分析研究發(fā)現(xiàn)，塞來昔布和雙氯芬酸與阿片類藥物聯(lián)合治療癌癥疼痛的作用有限。

3.NSAIDs 臨床使用中常見的藥物相互作用

大部分腫瘤患者“多病共存”，從而導(dǎo)致“多藥并用”。一些系統(tǒng)評(píng)價(jià)[6]發(fā)現(xiàn)，N S A I D s 是與藥物相互作用相關(guān)的藥物不良反應(yīng)涉及最頻繁的藥物之一。一方面與N S A I D s 的廣泛使用有關(guān)；另一方面與N S A I D s 的作用特點(diǎn)及藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)，NSAIDs 是一種高度蛋白結(jié)合的藥物，能與血漿中其他蛋白結(jié)合的藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，出現(xiàn)與N S A I D s 相關(guān)的一種藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用[7]。N S A I D s 臨床使用中常見的藥物相互作用，見表1。

表1 NSAIDs 臨床使用中常見的藥物相互作用

4.NSAIDs在癌痛治療的劑量“封頂效應(yīng)”

與阿片類藥物不同，NSAIDs 不會(huì)引起耐藥性和依賴性，但有劑量“封頂效應(yīng)”。當(dāng)用藥劑量達(dá)到一定水平以上時(shí)，增加用藥劑量不能增強(qiáng)止痛效果，可藥物毒性反應(yīng)將明顯增加。如需長(zhǎng)期使用NSAIDs，或日用劑量已達(dá)到限制性用量時(shí)，應(yīng)考慮更換為單用阿片類止痛藥；如為聯(lián)合用藥，則只增加阿片類止痛藥用藥劑量。

5.NSAIDs在特殊群體中的應(yīng)用

5.1 兒童癌痛的應(yīng)用

對(duì)乙酰氨基酚對(duì)兒童癌痛患者療效較好，無胃腸道和血液學(xué)方面的副作用，與R E Y E 綜合征亦無關(guān)，新生兒和小嬰兒也能很好地耐受，也可選用布洛芬。阿司匹林和其他NSAIDs 有胃腸道副作用及抗凝作用，因此在兒童癌癥患者中應(yīng)用要謹(jǐn)慎[10]。與成人用藥一樣，非阿片類鎮(zhèn)痛劑超出推薦劑量時(shí)產(chǎn)生“封頂效應(yīng)”。癌痛三階梯治療原則同樣適用于兒童患者,但由于兒童代謝、藥物清除率相比成人有差異，兒童用藥應(yīng)簡(jiǎn)單化，合理使用鎮(zhèn)痛藥物[11]。

5.2 肝、腎功能不良的患者

所有NSAIDs 有誘發(fā)肝損傷、腎損傷的潛力，伴有高血壓、心力衰竭等并發(fā)癥患者的風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2019.V1）及相關(guān)藥品說明書要求，肝、腎功能不全者慎用布洛芬、阿司匹林；中度不全者，一般減量至50%；重度肝、腎功能不全者，禁用或建議不使用NSAIDs。肝功能不全患者禁用尼美舒利、吲哚美辛；腎功能不全患者禁用吲哚美辛。當(dāng)然在使用的過程中，進(jìn)行肝、腎毒性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，嚴(yán)格遵從小劑量、短期使用的原則。

5.3 老年患者

老年人首選C O X-2 抑制劑，如合并心血管疾患則選用對(duì)乙酰氨基酚或弱阿片類藥物。目前許多研究表明C O X-2選擇性抑制劑會(huì)導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)，對(duì)患有心血管基礎(chǔ)疾病的老年患者而言，這些不良反應(yīng)可能更為明顯[13]。臨床上N S A I D s 致精神異常的案例并不多見，但薈萃分析發(fā)現(xiàn)[14]NSAIDs 致精神異常的患者多為老年人。老年人在使用NSAIDs 時(shí)，應(yīng)盡量選擇腸溶片和緩釋劑型的藥物制劑以減輕胃腸道反應(yīng)，并盡量餐前服用,用藥劑量從小劑量開始。

5.4 妊娠期及哺乳期婦女

對(duì)乙酰氨基酚是世界上使用最廣泛的鎮(zhèn)痛、解熱藥之一,被美國(guó)食品和藥物管理局分類為B 類藥物。但是對(duì)乙酰氨基酚及其代謝產(chǎn)物可自由穿過胎盤；具有破壞內(nèi)分泌的特性，產(chǎn)前暴露與早期生命表觀遺傳變化和晚期生命健康結(jié)果有關(guān)[15]。妊娠晚期使用N S A I D s 會(huì)增加胎兒對(duì)動(dòng)脈導(dǎo)管過早閉合的風(fēng)險(xiǎn)，避免對(duì)孕期第30 周及之后的妊娠婦女使用[16]。妊娠中期進(jìn)行吲哚美辛治療，是導(dǎo)致早產(chǎn)的一個(gè)主要原因[17]。一項(xiàng)來自意大利的研究表明[18]，在早孕期使用尼美舒利可能會(huì)導(dǎo)致孩子先天性泌尿道異常的發(fā)生。

N S A I D s 為酸性藥物，脂溶性差，蛋白結(jié)合率高，進(jìn)入乳汁中的量極少。對(duì)乙酰氨基酚分泌至乳汁中的濃度很低，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)將該藥列為哺乳期可以使用的藥物。布洛芬在乳汁中的分泌量甚微，約為母體劑量的0.0008%，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)列為哺乳期適用的藥物。雙氯芬酸在成人血液中的半衰期很短且與其他類似藥同用時(shí)不增加毒性，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)認(rèn)定為哺乳期可以使用 。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)和母乳喂養(yǎng)協(xié)會(huì)認(rèn)為酮咯酸是目前最適合哺乳期婦女的鎮(zhèn)痛藥[19]。

5.5 伴心血管疾病的癌痛患者

所有非甾體抗炎藥都會(huì)增加急性心肌梗死和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，其危險(xiǎn)程度似乎是藥物治療特異性的[20]。N S A I D s 的品種、劑量、療程、聯(lián)合用藥以及使用患者的生理、病理狀況等因素對(duì)心血管不良反應(yīng)的發(fā)生均有影響。特異性C O X-2抑制劑所致心臟的不良反應(yīng)大于其他類NSAIDs。ACC/AHA 建議，管理心血管病患者疼痛時(shí)可進(jìn)行遞進(jìn)式治療[21]，首選對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林，如疼痛控制不佳或不能耐受，可遞進(jìn)式選擇非選擇性COX-2 抑制劑，選擇性COX-2 抑制劑，最后才考慮選擇特異性COX-2 抑制劑。

6.小結(jié)

綜上所述，N S A I D s 是貫穿于癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療的基礎(chǔ)藥物，無論是是單獨(dú)用于鎮(zhèn)痛，還是聯(lián)合鎮(zhèn)痛都發(fā)揮著重要的作用。NSAIDs 種類多，作用靶點(diǎn)分布廣，與其他藥物的相互作用多，進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療時(shí)嚴(yán)格遵循合理用藥原則，尤其是特殊群體的用藥要遵循個(gè)性化用藥，降低用藥的風(fēng)險(xiǎn)，避免和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。