神經遞質在OSA相關覺醒中可能發揮的作用

盧靜成 楊立新 趙花

摘要睡眠對于人類的一生來說，是必不可少的組成部位，人生有三分之一的時間處于睡眠狀態，許多疾病也跟睡眠有關。但是睡眠覺醒到底是如何控制的，至今尚不明確。但可以肯定的是睡眠覺醒系統是由多種神經肽遞質參與的，其中可分為促睡眠類和促覺醒類。二者共同合作，來維持睡眠覺醒系統。目前發現覺醒在阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）發病及預后過程中的作用越來越受到重視，而OSA相關覺醒的具體產生機制尚不明確。本綜述重點概括了可能參與OSA相關覺醒的神經遞質。

關鍵詞睡眠;覺醒;阻塞性睡眠呼吸暫停;5羥色胺;神經肽S;神經肽Y;γ氨基丁酸;食欲素;兒茶酚胺;黑色素濃縮激素;乙酰膽堿

Possible Role of Neurotransmitters in OSARelated Arousal

LU Jingcheng1，YANG Lixin2，ZHAO Hua1，ZHOU Ning2

（1 Bengbu Medical College，Bengbu 233000，China; 2 Huainan First People′s Hospital，Huainan 232000，China）

AbstractSleep is an indispensable part of human lifeOne third of human life is spent sleepingMany diseases are also related to sleepBut how sleeparousal is controlled remains unclearBut it is certain that the sleeparousal system is participated by a variety of neuropeptide transmitters，which can be divided into sleeppromoting and arousalpromoting categoriesThey work together to maintain the sleeparousal systemIt has been found that the role of arousal in the pathogenesis and prognosis of OSA has been paid more and more attention，but the specific mechanism of OSArelated arousal is still unclearThis review focuses on the possible neurotransmitters involved in OSArelated arousal.

KeywordsSleep; Arousal; Obstructive sleep apnea; 5HT; Neuropeptide S; Neuropeptide Y; γaminobutyric acid; Orexin; Catecholamine; Melanin concentrate hormone

中圖分類號：R33863文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.06.083

睡眠覺醒系統由多種神經肽遞質參與，其中可分為促睡眠類和促覺醒類。二者共同合作，來維持睡眠覺醒系統。目前發現覺醒在阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）發病及預后過程中的作用越來越受到重視，而OSA相關覺醒具體產生機制尚不明確，本文在查閱大量有關睡眠覺醒神經調節機制的文獻后進行詳細綜述，現將結果報道如下。

1分類綜述

115羥色胺5羥色胺（5Hydroxytyptamine，5HT）又名血清素，主要通過其相應的受體介導發揮作用。關于5羥色胺神經元調節睡眠覺醒的作用，有研究發現大鼠在消融中樞5HT神經元后，總快速眼動睡眠期（Rapid Eye Movement，REM）時間減短，這可能是非快速眼動睡眠期（NonRapid Eye Movement，NREM）到REM的過渡減少347%有關，并且與對照組相比覺醒反應減弱[1]。當前大多數學者認為呼吸暫停或低通氣所導致的血氣紊亂引起覺醒。主要通過頸動脈體和主動脈弓中的外周氧化學傳感器，或者通過激活中樞神經內的CO2化學傳感器，如延髓中縫核5HT神經元等。有研究發現延髓5HT神經元有助于正常的覺醒和睡眠中遇到的缺氧的反應。并且推測，在一些SIDS嬰兒中，5HT功能的缺陷可能導致覺醒受損，從而導致死亡[2]。缺乏5HT神經元的小鼠在安靜睡眠時會更容易導致呼吸暫?；虻屯?，但是延遲覺醒的不是缺氧而是高碳酸血癥[3]。這與Buchanan等試驗結果一致，并且發現5HT的所有受體中，5HT2a受體對CO2誘導的覺醒尤為重要[4]。而Haleigh等[5]在使用酸化后的人工腦脊液運用到處在NREM睡眠周期時的小鼠中縫背側核的5HT神經元后，正常小鼠可以直接被CO2激活并產生覺醒，而與刺激呼吸無關。表明DRN刺激足以引起覺醒并且需要5HT神經元。運用5HT2a受體阻斷劑后可以防止因酸化的DRN產生的覺醒，并進一步證明，DRN本身內5HT2a受體的失活不足以阻止DRN直接酸化后的覺醒。

12神經肽S神經肽S是一種新發現的具有睡眠覺醒調節功能的神經肽，其神經元主要分布于藍斑、外側臂旁核，在下丘腦和杏仁核也有零星表達，人腦橋中絕大多數（84%）NPSmRNA神經元分布在臂旁復合體（Parabrachial，PB）。而PB最近被認為是OSA中病理生理學中的關鍵腦區。這也許是OSA患者睡眠時發生覺醒的機制之一，通過覺醒來改善呼吸暫?；虻屯狻Ｗ钚卵芯堪l現神經肽S可以增加覺醒次數和減少快波睡眠，并有可能通過神經肽S來刺激杏仁核（Neuropeptide S，NPSR）中攜帶NPSR的神經元來改善因剝奪異相睡眠而導致的睡眠障礙。

13神經肽Y神經肽Y是一種多肽類激素，在研究中發現OSA患者血漿神經肽Y水平與微覺醒指數呈正相關，并且考慮是夜間反復的微覺醒，導致交感神經興奮從而使神經肽Y釋放增多。在使用經鼻持續氣道正壓通氣治療后的OSA患者呼吸暫停及微覺醒明顯減少，降低了交感神經興奮性而導致神經肽Y水平明顯降低。而神經肽Y是否反過來參與誘發自發性微覺醒或呼吸相關性微覺醒目前尚無文獻報道，未來的研究可以進一步證實。

14GABA在哺乳動物中，γ氨基丁酸（Gamma Aminobutyric Acid，GABA）由谷氨酸通過谷氨酸脫羧酶生成，并在中樞神經系統中起抑制性神經遞質的作用。據報道，在NREM睡眠到REM睡眠的轉換過程中，GABA水平顯著下降。后來發現皮質GABA水平較低時，容易導致覺醒，從而使睡眠質量下降。人在口服γ氨基丁酸后，睡眠潛伏期明顯縮短及增加了NREM睡眠時間，并且在服用30 min后血液內GABA的水平就達到峰值。受試者醒來后感覺睡眠得到了改善，并且沒有感到不適。

15食欲素食欲素是一種促進覺醒的神經肽，其主要在下丘腦合成。目前發現食欲素A在OSA的發病過程中扮演著很重要的角色，其主要作用可能是在OSA患者睡眠過程中影響微覺醒從而使睡眠片段化。具體機制可能是夜間睡眠時反復出現低氧或者高碳酸血癥，刺激下丘腦的食欲素神經元，促使食欲素分泌增加，而食欲素的自身合成又受到下丘腦的負反饋調節。并且還可以發送信號給其他促覺醒的神經元。

16兒茶酚胺兒茶酚胺主要包括多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素。在一項關于OSA患者使用吸氣肌訓練的研究中發現，在接受訓練后血壓、血漿去甲腎上腺素水平及夜間微覺醒次數明顯降低，而多巴胺水平無明顯改變，并且有趣的是去甲腎上腺素的下降與呼吸暫停低通氣指數（ApneaHypopnea Index，AHI）無關。

17乙酰膽堿乙酰膽堿主要是膽堿能神經元末梢釋放的一種神經遞質，有研究發現位于基底前腦的膽堿能神經元膽堿能神經元可以通過大腦皮質抑制腦電δ波活動，導致REM期轉換到覺醒或NREM的頻率增加和NREM持續時間減少，有趣的是乙酰膽堿的釋放僅在REM睡眠期間增加。而激活位于腦橋中的膽堿能神經元可以增加REM發作次數，而不是持續時間，具有REM起始促進作用。雖然現在尚無有關OSA微覺醒與乙酰膽堿的相關性研究，但從既往研究結果可以推測乙酰膽堿在OSA上行覺醒系統中可能扮演著重要角色。

18黑色素濃縮激素黑色素濃縮激素（Melanin Concentration Hormone，MCH）是在下丘腦外側區域的神經元中產生的神經肽。有研究發現MCH神經元被激活后，NREM到REM睡眠的轉變次數和REM睡眠時間的增加以及NREM睡眠減少。消融MCH神經元后出現覺醒增加并減少NREM睡眠持續時間而不影響REM睡眠。并由此得出急性激活MCH神經元足以觸發從NREM到REM睡眠的轉變，并且MCH神經元也在NREM睡眠的起始和維持中起作用。但也有研究者發現激活MCH神經元后只增加REM睡眠時間而不改變覺醒或NREM睡眠。

2小結

總而言之，目前OSA相關覺醒具體的產生機制尚不清楚，但可以肯定的是神經遞質在OSA患者睡眠覺醒系統中起著重要作用，相信我們在不久的未來可以闡明。

參考文獻

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[4]Buchanan G F，Smith H R，Macaskill A，et al.5HT2A receptor activation is necessary for CO2induced arousal[J].Journal of Neurophysiology，2015，114（1）：233.

[5]Smith H R，Leibold N K，Rappoport D A，et al.Dorsal raphe serotonin neurons mediate CO2induced arousal from sleep[J].Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，2018，38（8）：21822117.