謝 頡,張文光,尹雪樂(lè),李 偉
(上海交通大學(xué) 機(jī)械系統(tǒng)與振動(dòng)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 上海 200240)
神經(jīng)科學(xué)以及神經(jīng)工程需要對(duì)腦部神經(jīng)元的電活動(dòng)情況進(jìn)行研究,以了解大腦產(chǎn)生、傳輸和處理信息的機(jī)制.植入式神經(jīng)電極作為一種傳感器件,記錄神經(jīng)系統(tǒng)的電活動(dòng)情況.通過(guò)神經(jīng)電極可以對(duì)大腦特定區(qū)域或者外周神經(jīng)施加電刺激,抑制不正常的神經(jīng)發(fā)放,用來(lái)治療帕金森或其他慢性疼痛性疾病[1],也可以通過(guò)功能性電刺激來(lái)恢復(fù)癱瘓肢體的運(yùn)動(dòng)[2].盡管神經(jīng)電極越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué),但仍然面臨著長(zhǎng)期穩(wěn)定性差、易失效、易對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷等難題.
目前,發(fā)展較為成熟的神經(jīng)電極大都以硅作為基底材料,硅具有較好的生物相容性,具有與大規(guī)模集成電路制造工藝與微電子加工工藝兼容的優(yōu)勢(shì)[3].然而,硅的彈性模量大約可達(dá)到數(shù)百吉帕(GPa),腦組織的彈性模量大約為10-6GPa,腦組織與硅基底神經(jīng)電極之間存在的硬度差異會(huì)導(dǎo)致機(jī)械不匹配,加劇由微動(dòng)損傷帶來(lái)的慢性炎癥,這也是造成組織損傷、影響電極長(zhǎng)期穩(wěn)定性的原因之一.針對(duì)這一點(diǎn),越來(lái)越多的研究者將彈性模量納入神經(jīng)電極優(yōu)化設(shè)計(jì)的考慮重點(diǎn),提出“柔性神經(jīng)電極”這一概念.柔性神經(jīng)電極通常以聚合物為主要材料,聚酰亞胺、聚對(duì)二甲苯、光刻負(fù)膠(SU-8)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)等聚合物因其較低的彈性模量和良好的生物相容性,近年來(lái)被廣泛地用于神經(jīng)電極的制造[4].Seymour等[5]的研究表明在神經(jīng)電極植入體內(nèi)4周后,聚對(duì)二甲苯神經(jīng)電極在其周圍造成了12%~17%的神經(jīng)損傷,而硅電極則造成了40%的神經(jīng)損傷.柔性神經(jīng)電極的出現(xiàn)為緩解神經(jīng)電極面臨的難題提供了一種解決思路.
柔性電極在植入后與腦組織之間有著良好的機(jī)械匹配性,但由于其材料的柔軟特性,在不借助輔助工具的情況下難以植入到目標(biāo)位置[6].Barz 等[7]提到在電極表面涂覆一層生物可降解涂層,在植入過(guò)程中增大電極剛度以幫助其順利植入,當(dāng)植入目標(biāo)位置后涂層降解,露出聚合物部分.Kim等[8]設(shè)計(jì)了一種聚對(duì)二甲苯-硅組合式神經(jīng)電極,將硬度較高的硅和相對(duì)柔軟的聚對(duì)二甲苯聚合物相組合,聚對(duì)二甲苯包覆在電極周圍以緩解機(jī)械性能的不匹配問(wèn)題,同時(shí)電極整體又具有足夠的剛度能夠較為輕易地植入腦內(nèi).這種組合式神經(jīng)電極綜合了硅與柔性聚合物各自的屬性優(yōu)勢(shì),但面臨著加工過(guò)程繁瑣、硅與聚合物之間連接不緊密等問(wèn)題.聚合物之間可以在表面形成大量的鍵-鍵連接,還可以通過(guò)采用不同材料或不同的固化方式獲得差異較大的彈性模量.從理論上講,不同彈性模量的聚合物形成的組合式神經(jīng)電極有望緩解傳統(tǒng)硅-聚合物組合式神經(jīng)電極存在的問(wèn)題.
神經(jīng)電極的生物實(shí)驗(yàn)歷時(shí)較長(zhǎng)、難度較高、干擾因素較多,通過(guò)模擬腦組織的方式又難以完全復(fù)制出復(fù)雜的腦-神經(jīng)電極接觸界面,因此通過(guò)ANSYS軟件進(jìn)行數(shù)值仿真是研究神經(jīng)電極特性的有效手段之一.馬亞坤等[9]通過(guò)Abaqus軟件進(jìn)行數(shù)值仿真,研究了不同形狀參數(shù)下的傳統(tǒng)硅基底單柄電極所造成的腦組織微動(dòng)損傷,并進(jìn)行了硅電極的優(yōu)化設(shè)計(jì).但由于影響神經(jīng)電極的性能參數(shù)較多,文獻(xiàn)[9]僅進(jìn)行了單因素影響的研究,對(duì)于眾多參數(shù)之間的相互影響未進(jìn)行深入探討.正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)是研究多因素多水平的一種設(shè)計(jì)方法,根據(jù)正交性從全面試驗(yàn)中挑選出部分有代表性的點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)[10],合理地將正交試驗(yàn)法引入柔性神經(jīng)電極的優(yōu)化設(shè)計(jì)中,可以綜合考慮各因素的相互作用.
本文針對(duì)柔性神經(jīng)電極,利用ANSYS軟件對(duì)該種神經(jīng)電極進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì).采用正交試驗(yàn)的研究方法,綜合考慮影響柔性神經(jīng)電極性能的幾大因素,從不同因素水平組合中找出最優(yōu)組,為柔性電極的參數(shù)優(yōu)化設(shè)計(jì)提供一定的參考依據(jù).同時(shí),根據(jù)正交試驗(yàn)的結(jié)果,進(jìn)一步優(yōu)化神經(jīng)電極的綜合性能,提出不同彈性模量聚合物組合形成的新型柔性電極的設(shè)計(jì)思路.
如圖1(a)所示,采用SolidWorks軟件進(jìn)行建模.由于神經(jīng)電極-腦組織三維模型關(guān)于O-xy平面以及O-yz平面對(duì)稱,為了提高計(jì)算效率,采用四分之一法構(gòu)建模型.為研究柔性電極最具代表性的形狀參數(shù),選擇較為常見(jiàn)的長(zhǎng)柄狀外觀,如圖1(b)所示.其中:電極長(zhǎng)度a=3 mm;電極寬度b=120 μm;過(guò)度圓角半徑R=0.01 mm.a、b、R均為固定參數(shù),厚度h以及楔形角α為研究參數(shù),之后將會(huì)把這兩個(gè)參數(shù)列入正交試驗(yàn)的因素中.由于腦組織發(fā)生炎癥的區(qū)域通常可延伸到電極周圍數(shù)百微米處[11],為了將微動(dòng)造成的應(yīng)變場(chǎng)包含在模型中,以消除邊界效應(yīng)的影響,定義電極中心線與腦組織邊界的距離為750 μm.
由于腦組織與電極的相對(duì)微動(dòng)可以看作是隨時(shí)間變化的位移載荷,所以采用瞬態(tài)動(dòng)力學(xué)分析來(lái)進(jìn)行電極-腦組織的微動(dòng)過(guò)程仿真.采用ANSYS Workbench 15.0的瞬態(tài)動(dòng)力學(xué)模塊對(duì)其進(jìn)行有限元分析.
數(shù)值仿真首先需要定義電極和腦組織材料.神經(jīng)電極植入位置為腦組織外表的灰質(zhì),從其材料特性來(lái)說(shuō),灰質(zhì)部分同時(shí)具有彈性與黏性,且由大腦微動(dòng)產(chǎn)生的變形是大應(yīng)變變形(即應(yīng)變超過(guò)了5%)[11],因此采用由Ogden超彈性本構(gòu)模型及 Prony 級(jí)數(shù)定義的黏彈性本構(gòu)模型來(lái)描述腦組織特性.腦組織材料參數(shù)如表1[12]所示,其中:ρ為密度;超彈性模型參數(shù)μ為未變形狀態(tài)下的初始剪切模量,k為加強(qiáng)參數(shù);黏彈性模型參數(shù)G1為1階松弛系數(shù),G2為2階松弛系數(shù),τ1為1階松弛時(shí)間,τ2為2階松弛時(shí)間.

表1 腦組織材料參數(shù)[12]Tab.1 Material properties of brain tissue[12]
對(duì)電極和腦組織進(jìn)行網(wǎng)格劃分,采用六面體單元,單元尺寸設(shè)置為0.08 mm.為使仿真結(jié)果更加精確,將電極-腦組織接觸區(qū)域的單元尺寸細(xì)化至0.03 mm.
采用四分之一對(duì)稱法建立電極-腦組織模型時(shí),需要對(duì)整體模型設(shè)置xy平面和yz平面的對(duì)稱約束.在仿真初始狀態(tài),電極與腦組織緊密接觸,因此在創(chuàng)建界面接觸時(shí),將電極設(shè)置為目標(biāo)面,腦組織設(shè)置為接觸面.由于電極與腦組織間具有黏附作用,所以接觸類型選擇摩擦接觸,接觸算法采用增廣Lagrange乘子法,并將摩擦因數(shù)定義為0.5[13].又由于大腦皮層往下延伸通過(guò)腦干連接至脊髓,大腦的運(yùn)動(dòng)受到限制,所以定義模型的邊界條件時(shí),腦組織應(yīng)固定在下表面,以約束其所有自由度,而將上表面設(shè)為自由面.
在腦組織微動(dòng)中,縱向微動(dòng)產(chǎn)生的危害最大,因此主要研究由縱向位移引發(fā)的微動(dòng)損傷.參考Gilletti等[14]測(cè)定的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),將微動(dòng)設(shè)置為幅值為10 μm,頻率為4 Hz的位移載荷,并施加于電極上表面進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析.
文獻(xiàn)[15]建立了簡(jiǎn)化仿真模型,以研究硅電極在植入過(guò)程中的屈曲現(xiàn)象.相較于硅電極,柔性電極由于其彈性模量較小,在植入過(guò)程中更易發(fā)生形變.假設(shè)在柔性電極與腦組織接觸時(shí),為了使其順利穿破腦組織,施加了過(guò)大的力導(dǎo)致電極發(fā)生微小形變.電極穿破腦組織后便被腦組織包裹,之前發(fā)生的微小形變將導(dǎo)致電極在隨后植入到目標(biāo)點(diǎn)的過(guò)程中受到腦組織帶來(lái)的不均勻壓力.而在不均勻壓力的作用下,容易導(dǎo)致一定程度的腦組織損傷,同時(shí)又會(huì)加劇電極的形變,進(jìn)而加速電極的失效.針對(duì)這一問(wèn)題,建立簡(jiǎn)化模型對(duì)比研究不同參數(shù)下,柔性電極在腦部不均勻應(yīng)力作用下的不同形變,并以此作為電極性能指標(biāo)的輔助參考.
在ANSYS軟件的靜力模塊中建立如圖2所示的電極植入簡(jiǎn)化模型.在剛穿破腦組織的時(shí)刻,電極由于頭端g受到夾持力的限制,可視為固定端;k面相對(duì)f面而言面積較小,由微小形變產(chǎn)生的不均勻力在相互抵消之后可簡(jiǎn)化為作用在f面上的壓強(qiáng)p.柔性電極的材料參數(shù)在之后的正交試驗(yàn)部分將會(huì)討論.設(shè)p=0.001 MPa,以避免出現(xiàn)電極過(guò)度形變而發(fā)生的失效狀況.采用六面體單元對(duì)電極進(jìn)行網(wǎng)格劃分.
針對(duì)柔性電極與傳統(tǒng)硅電極之間的異同點(diǎn)選擇優(yōu)化參數(shù).在研究不同形狀參數(shù)下硅電極造成的微動(dòng)損傷時(shí),將電極厚度、楔形角以及過(guò)度圓角3個(gè)參數(shù)作為控制參數(shù)[9].但考慮到柔性電極的加工方式,無(wú)法對(duì)細(xì)微尺寸進(jìn)行精密控制,故在形狀參數(shù)中選擇電極厚度以及楔形角進(jìn)行研究.目前,應(yīng)用于神經(jīng)電極制造的聚合物種類較多,不同種類的聚合物之間的彈性模量存在一定的差異,且聚合物的固化過(guò)程也能對(duì)彈性模量產(chǎn)生一定影響,因此將彈性模量列為第3個(gè)控制參數(shù).
現(xiàn)有聚合物神經(jīng)電極的平均厚度為10~30 μm[16],用于神經(jīng)電極制造的聚合物彈性模量主要在2~10 GPa范圍內(nèi).針對(duì)以上考慮,正交試驗(yàn)的3組參數(shù)選擇如表2所示,其中Ei為彈性模量.

表2 正交試驗(yàn)參數(shù)Tab.2 Parameters of orthogonal experiment
正交試驗(yàn)是利用正交表來(lái)安排及分析多因素試驗(yàn)的一種數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法.通過(guò)設(shè)計(jì)正交表可以在很多試驗(yàn)條件中選出幾個(gè)代表性強(qiáng)的試驗(yàn)條件.本文中涉及到的是一種三因素三水平的正交試驗(yàn),若是進(jìn)行全面考察則需要進(jìn)行33次試驗(yàn),而通過(guò)設(shè)計(jì)正交表,則可以通過(guò)9組試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行分析,極大地提高了試驗(yàn)效率,如表3所示.
由表3可知,在試驗(yàn)參數(shù)的每一列中,不同數(shù)字出現(xiàn)的次數(shù)相等,且任意兩列中的數(shù)字排列方式齊全均衡.由此進(jìn)行分析,任一列的各水平都出現(xiàn),使得部分試驗(yàn)中包含所有因素的所有水平;任意兩列間的所有組合全部出現(xiàn),使任意兩因素間是全面組合.因此,在所設(shè)計(jì)的部分試驗(yàn)中,所有因素的所有水平信息及兩因素間的所有組合信息都無(wú)一遺漏,從這個(gè)意義上講可以代表全面試驗(yàn).此外,任兩列間的所有可能組合出現(xiàn)的次數(shù)都相等,保證了在每列因素各水平的效果中,最大限度地排除了其他因素的干擾,突出本列因素的作用,從而可以綜合比較該因素不同水平對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)的影響.針對(duì)Ei、hi以及αi這3個(gè)參數(shù),每個(gè)參數(shù)的3個(gè)水平與其他參數(shù)的3個(gè)水平各交互一次,如在Ei因素的3個(gè)水平E1、E2、E3下各有hi、αi的3個(gè)不同水平,雖然搭配方式不同,但hi、αi皆處于同等地位;當(dāng)比較Ei因素的不同水平時(shí),另外2個(gè)因素的不同水平效應(yīng)相互抵消.故這9組試驗(yàn)具有均勻分散、整齊可比的特點(diǎn),具有典型性與代表性.

表3 三因素三水平試驗(yàn)正交表
通過(guò)ANSYS軟件評(píng)估神經(jīng)電極在植入腦組織之后造成的微動(dòng)損傷,采用腦組織的應(yīng)變量作為評(píng)估參數(shù)[17].為單一量化腦組織的微動(dòng)損傷,將腦組織的最大應(yīng)變?chǔ)舏作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn).腦組織的最大應(yīng)變?cè)酱螅瑒t表明其受到的微動(dòng)損傷越大.
針對(duì)表3中的9組試驗(yàn)因素水平組合進(jìn)行仿真,以試驗(yàn)1為例,觀察腦組織的應(yīng)變?cè)茍D,如圖3所示.由圖3可知,在電極植入路徑內(nèi),腦組織應(yīng)變場(chǎng)的能量集中在電極尖端附近.不同試驗(yàn)的腦組織應(yīng)變?cè)茍D均遵守這一規(guī)律,但腦組織的最大應(yīng)變值因柔性電極參數(shù)水平的不同而有所差異,主要針對(duì)該點(diǎn)進(jìn)行分析.
9組試驗(yàn)條件下的腦組織最大應(yīng)變結(jié)果如圖4所示.在彈性模量為2.5 GPa的情況下,基本上腦組織的最大應(yīng)變隨著厚度以及楔形角的增大而呈現(xiàn)出下降的趨勢(shì).而9組試驗(yàn)結(jié)果的應(yīng)變數(shù)據(jù)基本集中在 0.11~0.19的范圍內(nèi)上下波動(dòng),但在第6組與第8組數(shù)據(jù)處出現(xiàn)了大幅度下降,下降幅度甚至達(dá)到51%.這兩組試驗(yàn)中的電極厚度設(shè)置均為15 μm,然而在厚度設(shè)置同為15 μm的第1組試驗(yàn)中卻沒(méi)有出現(xiàn)該種情況.
根據(jù)這一現(xiàn)象進(jìn)行推測(cè),腦組織最大應(yīng)變的大幅度下降可能是在厚度與楔形角共同作用下的結(jié)果.為了驗(yàn)證這一推測(cè),增加4個(gè)試驗(yàn)組,補(bǔ)充在不同彈性模量條件下,厚度為15 μm與不同楔形角作用的結(jié)果.試驗(yàn)條件與結(jié)果如表4所示.

表4 補(bǔ)充試驗(yàn)組Tab.4 Supplementary experimental groups
綜合以上13組的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析,其中6、8、10、11、12、13這6組試驗(yàn)條件下的腦組織最大應(yīng)變?cè)?.05~0.1范圍內(nèi),與其他組相比有較大的優(yōu)勢(shì).這6組試驗(yàn)包含了Ei因素的所有水平,換言之,柔性神經(jīng)電極的厚度與楔形角這兩大形狀參數(shù)是造成這一優(yōu)勢(shì)的主要原因.在厚度為15 μm,楔形角為45° 或60° 的情況下,柔性神經(jīng)電極造成的微動(dòng)損傷較小.單獨(dú)分析這6組較優(yōu)組,第13組的試驗(yàn)結(jié)果更為突出,按照該組試驗(yàn)參數(shù)能夠制造出對(duì)腦組織損傷較小的柔性電極.
從微動(dòng)損傷的仿真結(jié)果來(lái)看,第6組與第13組的腦組織最大應(yīng)變值極為接近,試驗(yàn)條件只是在彈性模量上有所不同.若是將這兩種彈性模量下的聚合物相互組合,提出以下組合式電極設(shè)想:電極長(zhǎng)為3 mm,寬為120 μm,總厚度為15 μm,由三層平鋪交疊形成,每層厚度為5 μm.在這種設(shè)想下有兩種組合式電極的可能:一種中間層為5.5 GPa聚合物,兩邊層為8.5 GPa聚合物;另一種中間層為8.5 GPa聚合物,兩邊層為5.5 GPa.對(duì)兩種組合式電極進(jìn)行微動(dòng)損傷仿真研究,結(jié)果如表5所示.
綜合15組仿真結(jié)果繪制的曲線圖如圖5所示.由圖5可知,組合式柔性電極對(duì)于微動(dòng)損傷的減小有著十分積極的作用.尤其從第15組結(jié)果中可以看到,當(dāng)中間層聚合物彈性模量為5.5 GPa,兩邊層彈性模量為8.5 GPa時(shí),獲得的組合式電極所造成的微動(dòng)損傷發(fā)生了大幅度的下降.

表5 組合式電極的仿真結(jié)果Tab.5 Simulation results of hybrid electrodes
柔性電極的主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在植入后所造成的腦組織微動(dòng)損傷較小,而在植入過(guò)程中通常需要借助輔助工具輔助植入,因此微動(dòng)損傷的評(píng)估指標(biāo)是柔性電極優(yōu)化的重要指標(biāo).但對(duì)于所造成的微動(dòng)損傷基本一致或者較小的情況下,可借助植入形變指標(biāo)進(jìn)行輔助判斷何種參數(shù)下的柔性電極性能更優(yōu).在簡(jiǎn)化模型下,對(duì)腦組織最大應(yīng)變較小且最為接近的6、13、14、15組進(jìn)行了植入形變的仿真.以15組為例,其電極應(yīng)變?cè)茍D如圖6所示,電極總形變量如表6所示,其中Li為電極總形變量.

表6 電極總形變量Tab.6 Total deformation of electrodes
由表6可知,第15組參數(shù)下的組合式電極在同樣壓強(qiáng)作用下發(fā)生的總形變量最小,換言之,該種組合方式在植入過(guò)程的形變上也具有一定優(yōu)勢(shì).
(1) 本文針對(duì)柔性電極進(jìn)行了優(yōu)化設(shè)計(jì),選取彈性模量、電極厚度、楔形角這3大因素作為研究對(duì)象,利用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,每個(gè)因素分別設(shè)置3個(gè)水平、交叉組合形成9個(gè)試驗(yàn)組.以ANSYS軟件進(jìn)行數(shù)值仿真為手段,以微動(dòng)損傷為主要標(biāo)準(zhǔn),植入形變?yōu)檩o助標(biāo)準(zhǔn)綜合評(píng)估各試驗(yàn)組,為柔性電極的加工提供設(shè)計(jì)參數(shù)的依據(jù).
(2) 9組試驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)電極厚度為15 μm,楔形角為45° 或者60° 的情況下,微動(dòng)損傷會(huì)出現(xiàn)急劇下降,下降幅度甚至達(dá)到了51%.隨后增設(shè)4組試驗(yàn)組,發(fā)現(xiàn)當(dāng)彈性模量為8.5 GPa,電極厚度為15 μm,楔形角為45° 的情況下造成的腦組織最大應(yīng)變最小,為 5.562 7×10-2.
(3) 根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果設(shè)計(jì)組合式柔性電極,組合式電極采用三明治結(jié)構(gòu),當(dāng)中間層聚合物的彈性模量為5.5 GPa,兩邊層聚合物彈性模量為8.5 GPa的情況下,所造成的微動(dòng)損傷會(huì)進(jìn)一步下降.為了進(jìn)一步驗(yàn)證混合式神經(jīng)電極的優(yōu)勢(shì),針對(duì)較優(yōu)組進(jìn)行植入形變仿真,仿真結(jié)果表明該種組合式電極在簡(jiǎn)化模型下發(fā)生的總形變量最小.此外,聚合物神經(jīng)電極加工技術(shù)已逐步成熟,不同彈性模量材料的獲取可以通過(guò)不同聚合物或者控制加工過(guò)程中的參數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn),該種組合式神經(jīng)電極具有可制造性.
本文的研究表明,對(duì)柔性電極的各參數(shù)進(jìn)行合理化設(shè)計(jì),可以有效地降低腦組織的微動(dòng)損傷,提高電極的長(zhǎng)期穩(wěn)定性.將正交試驗(yàn)與ANSYS軟件下的數(shù)值仿真相結(jié)合,為研究多參數(shù)交互作用下的柔性電極性能優(yōu)化提供了良好的手段.在之后的研究中,可采用該種方式在更多維參數(shù)中尋找最優(yōu)組合,對(duì)可設(shè)計(jì)的參數(shù)進(jìn)行全面優(yōu)化,為電極的加工制造提供參數(shù)選擇的依據(jù).同時(shí),利用加工獲得的電極進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究,提高電極從設(shè)計(jì)到加工的效率.組合式柔性電極的提出也為柔性神經(jīng)電極提供了一個(gè)新的可能發(fā)展方向.