抗Hp治療聯合丙種球蛋白對難治性ITP Th1/Th2和血小板水平的影響

王璇 范振崴 李鵬

摘 ?要：目的 ?觀察抗HP四聯療法聯合丙種球蛋白治療難治性ITP血小板和Th1/Th2細胞因子水平的影響。方法 ?選取2014年1月～2018年6月北華大學附屬醫院收治的60例難治性ITP患者，隨機數表法分為兩組，每組30例。對照組應用激素結合兵種球蛋白方案治療，觀察組在對照組基礎上加用抗HP四聯療法。動態監測血小板水平變化情況并據此評估臨床療效，對比分析治療前后Th1細胞因子、Th2細胞因子。結果 ?兩組患者治療后1～4周血小板水平呈持續性增長趨勢，觀察組各項指標與對照組比較有明顯差異（P<0.05）;兩組患者治療后Th1細胞因子、Th2細胞因子水平較治療前明顯降低（P<0.05）。結論 ?根治HP聯合丙種球蛋白可快速增加難治性ITP患者血小板水平且維持時間更長，療效顯著。

關鍵詞：丙種球蛋白;根除HP;難治性ITP;血小板

中圖分類號：R554.6 ? ?文獻標識碼：A ? ?文章編號：1009-8011（2020）-11-0178-03

免疫性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）臨床上首選藥物為糖皮質激素，但難治性ITP患者缺乏激素敏感性，故常加用免疫抑制劑、丙種球蛋白（別名人免疫球蛋白）等藥物，其中丙種球蛋白緩解率相對較高。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）與ITP發生發展有一定聯系，若根除HP后血小板可不同程度回升，但具體機制尚有待進一步深入研究。故本次研究觀察根除Hp治療對難治性ITP療效、Th1/Th2水平、血小板水平的影響，旨在進一步探析Hp在難治性ITP發生發展的作用，為今后臨床治療提供新的靶點。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

本次研究經本院醫學倫理委員會成員審核批準，遵循前瞻性、隨機、開放、對照臨床研究設計方案，選取2014年1月～2018年6月北華大學附屬醫院收治的難治性血小板減少性紫癜患者為研究對象。最終入選60例患者，按隨機數表法將其分為觀察組和對照組，每組30例。對照組年齡25～48歲，病程1.5～7年。觀察組年齡24～45歲，病程1.4～7.2年。兩組患者在病程、出血部位等基本資料方面比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 ?納入及排除標準

納入標準：①符合ITP診斷標準;②入院時有不同程度出血癥狀;③血小板計數<30×109/L，脾臟無增大或者輕度增大;④骨髓檢查示巨核細胞數正常或者增多，有成熟障礙;⑤規范性糖皮質激素、免疫抑制劑、脾切除術療效不佳甚至無效;⑥病程>6個月;⑦HP陽性;⑧均簽署知情同意書，自愿參與本次研究。

排除標準：①血栓性血小板減少性紫癜;②合并顱內出血;③合并心肺肝腎等重要臟器功能障礙;④伴其他引起血小板減少或者微血管病性溶血性貧血的疾病;⑤藥物過敏或其他禁忌證者;⑥入院前接受過化療、抗凝血等干擾性治療;⑦孕期或哺乳期婦女。

1.3 ?方法

兩組患者入院后遵照《成人原發免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識解讀》予以常規綜合支持治療。對照組予以口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規格：5mg/片），1mg/（kg·d）;靜注人免疫球蛋白（pH4）[山西康寶生物制品有限公司，國藥準字S19994004，規格：5% 50mL（2.5g）/瓶]，200mg/（kg·d）×5d，根據患者實際病情調整人免疫球蛋白即（丙種球蛋白）的劑量，最大劑量400mg/（kg·d）×5d，必要時可輸注血小板。

觀察組在對照組治療基礎上予以根除HP治療，具體方案：埃索美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康有限公司，國藥準字J20130075，規格：20mg/片）20mg、枸櫞酸鉍鉀膠囊[麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10920098，規格：110mg（鉍）/粒]220mg、克拉霉素片（上海雅培制藥有限公司，國藥準字H20033044，規格：0.25g/片）500mg、阿莫西林膠囊（珠海聯邦制藥有限公司，國藥準字H20003263，規格：0.5g/粒）1000mg/次，2次/d。14d為1療程。兩組總治療時間均為4周。

1.4 ?觀察指標及評價標準

觀察兩組患者出血停止時間、血小板開始回升時間、血小板達正常范圍時間、血小板升高達最高峰時間、停藥后血小板恢復至治療前水平時間。同時治療前、用藥后間隔一周動態監測血小板數目變化情況，使用美國Beckman-Coulter公司生產的EPICS-XL型流式細胞儀檢測外周血Th1細胞因子和Th2細胞因子，檢測試劑使用美國B.D公司生產的微球陣列試劑盒（CBA試劑盒，批號：560484），嚴格遵照試劑盒說明書操作流程操作。

1.5 ?療效評價標準

療程結束并停藥4周后復查C13呼吸試驗，若C13呼吸試驗結果（ODB）>4.4為陽性，ODB<3.6為陰性，OBD<3.6則定義為根除治療成功。參照《血液病診斷及療效標準》[1]中臨床療效標準將其分為顯效、有效、無效，顯效：PLT恢復正常，出血等臨床癥狀完全消失;有效：PLT顯著上升至50×109/L，出血等臨床癥狀顯著好轉或者基本無出血正常;無效：PLT和出血等臨床癥狀無改善甚至惡化。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 ?統計學處理

采用SPSS18.0統計軟件進行分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，采用配對t檢驗、t檢驗及Wilcoxon秩和檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 ?結果

2.1 ?血小板動態變化情況

兩組患者治療前PLT水平相當，治療后1～4周呈持續性增長趨勢，治療后1周、2周、3周、4周觀察組PLT水平均明顯高于對照組各時段PLT水平（P<0.05）。見表2。

2.2 ?出血停止和血小板水平回升、達正常值、達峰值、恢復治療前時間對比

觀察組出血停止時間、血小板開始回升時間、血小板達正常水平時間、血小板升高達峰值時間均明顯短于對照組（P<0.05）;觀察組停藥后恢復至治療前水平時間明顯短于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 ?臨床療效

觀察組患者療程結束后復查C13呼氣試驗，OBD均<3.6，HP根除率達100.00%。觀察組顯效率、總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 ?Th1/Th2細胞因子水平

兩組患者治療后Th1細胞因子水平較治療前明顯降低，Th2細胞因子較治療前明顯增高（P<0.05）。見表5。

3 ?討論

國內外專家學者普遍認為免疫應答異常對ITP發生發展發揮極其重要作用，尤其是T淋巴細胞和B淋巴細胞含量異常[2]。白細胞介素中IL-2、IL-4與Th1、Th2指標失衡有關，和機體自身免疫失調密切相關[3-4]，而Th1、Th2細胞因子與ITP患者密切相關[5-6]。

目前對于難治性ITP仍以藥物治療為主，如糖皮質激素、免疫抑制劑等。本研究根據丙種球蛋白可調節T淋巴細胞、B淋巴細胞，抑制抗血小板抗體的產生，阻斷抗體和血小板結合，減少單核巨噬細胞對血小板的吞噬的原理治療難治性ITP，丙種球蛋白從小劑量開始應用，根據患者病情個性化調整，結果顯示治療后血小板1～4周呈持續性增長，再次佐證蘇美云等[7]的觀點。

ITP患者血小板表面存在和HP外膜蛋白相似的抗原表位，HP細胞毒素相關基因A可產生一種外膜蛋白（HP主要致病因子）和血小板抗原結合發生免疫反應引發ITP，HP感染后可刺激機體B淋巴細胞從而產生血小板自身抗體破壞血小板[8]，可以說HP感染和ITP發病有一定關系[9-10]。故本研究觀察組予以根除HP療法，結果顯示HP根除率為100.00%，動態監測血小板水平發現治療后1～4周呈持續性增長趨勢，此結果和Helena等[11]報道的結論基本一致。此外檢測治療前后Th1、Th2細胞因子水平變化情況發現根除HP可通過下調IL-2/IL-4比值抑制Th1細胞主導優勢，提高血小板水平，促進臨床療效的提高，與羅洪強等[12]報道基本一致。但本次研究未明確根除HP對治療后復發的的影響，缺乏和未根除患者相關指標的比較，亦尚待完善。

綜上所述，根治HP聯合丙種球蛋白可快速增加難治性血小板減少性紫癜患者血小板水平且維持時間更長，改善機體免疫功能，療效顯著，具有較高的臨床價值，應用前景廣闊。

參考文獻

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