苯達莫司汀聯合來那度胺治療多發性骨髓瘤1例并文獻復習

劉仁同 孫洪坤

【摘要】 目的：探討苯達莫司汀聯合來那度胺+地塞米松（BRD）方案治療高危難治性多發性骨髓瘤的療效。方法：回顧性分析1例高危難治性多發性骨髓瘤患者的臨床表現及療效，并復習相關文獻。結果：患者前期經過4線藥物的治療未能達到完全緩解或不能耐受，調整BRD方案3療程后接近VGPR。結論：BRD方案適用于高危難治性多發性骨髓瘤，療效顯著且不良反應較輕。

【關鍵詞】多發性骨髓瘤，高危難治性，苯達莫司汀

Abstract Objective： To investigate the efficacy of bendamustine combined with lenalidomide + dexamethasone （BRD） regimen in the treatment of high-risk refractory multiple myeloma.Methods： Retrospectively analyzed the clinical manifestations and efficacy of a high-risk refractory multiple myeloma patient， and reviewed relevant literature.Results： The patient failed to achieve complete remission or intolerance after treatment with 4-line drugs in the early stage. After adjusting the BRD regimen for 3 courses， he approached VGPR.Conclusion： The BRD regimen is suitable for high-risk refractory multiple myeloma， with significant efficacy and mild adverse reactions.

Keywords： multiple myeloma， high-risk refractory， bendamustine

多發性骨髓瘤是一種惡性漿細胞性疾病，近年來經過蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑以及序貫自體造血干細胞移植，中位生存時間得到了明顯延長，但仍是不可治愈性疾病[1-2]。預后差異明顯，難治高危的患者雖數量少，但預后極差。苯達莫司汀是一種古老的雙功能氮芥衍生物，同時具有烷化劑及抗代謝藥的作用，與其他的烷化劑沒有交叉耐藥且作用持久，近年來國外再次出現了大量針對苯達莫司汀單藥或聯合用藥用于復發難治性多發性骨髓瘤的研究，并取得了積極的療效。現結合本中心的一例高危難治MM利用苯達莫司汀的病例，對于應用現狀進行回顧[3-6]。

病例資料： 患者周某，男，56歲，因言語不清4月，肢體疼痛伴水腫3月于19年5月13日第一次入院。患者入院前4月無明顯誘因出現言語不清，伴咀嚼無力，無發熱、胸悶及頭痛不適，無肢體活動異常，未予治療。3月前開始持續愛你右下肢疼痛，表現為持續性鈍痛，活動時明顯，休息后可減輕，隨即出現雙下肢對稱性凹陷性水腫，行顱腦MRI示雙側額葉缺血變性灶，頂骨改變。雙側髖關節MRI顯示左側股骨頭骨損傷，雙側股骨頭上端、骨盆組成諸骨質多發異常信號，右側閉孔肌內、外肌、臀中肌、臀小肌損傷，右側髂腰肌附著處積液，雙股部脂肪瘤。后入我院，血常規示RBC 3.1×1012/L，WBC 4.1×109/L，PLT 252×109/L，HGB 101g/L，白蛋白 40g/L，球蛋白 17.9g/L，免疫球蛋白G 300.7mg/dl，免疫球蛋白 A 2.9mg/dl，免疫球蛋白 M 11.2mg/dl，血鈣 2.79mmol/L，尿常規是尿蛋白弱陽性，尿微量白蛋白大于0.15，。既往有泡沫尿6年，未診治，1年前因輕度外傷致肋骨骨折，現仍有活動及深呼吸時前胸部疼痛不適，半年前因雙手麻木行手術治療。查體示。入院后繼續完善相關檢查，24小時尿蛋白 1.26g，顱骨及骨盆正位片示顱骨局部小斑片狀低密度，下頜骨密度普遍減低，胸部+全腹CT示雙肺炎癥，心包局部增厚，部分腸管擴張積氣，部分腸管密實，胸腹部骨質改變，建議進一步檢查。胸腰椎MRI示胸腰椎退行性變，骨質疏松，L3/4/5/S1椎間盤略突出，L5/S1椎間盤突出，腰背部皮下滲出性改變，胸腰骶椎彌漫性異常信號。髖關節MR示雙側髖關節周圍肌肉脂肪化，考慮左側股骨頭損傷，骨質內多發異常信號，考慮右側閉孔內外肌、臀中肌、臀小肌損傷，雙髖關節、右側髂腰肌囊積液。骨髓形態示度佛啊性骨髓瘤骨髓象。骨髓活檢考慮漿細胞骨髓瘤，骨髓流式提示可見24.22%的單克隆漿細胞，血清免疫固定電泳提示κ游離輕鏈型，游離輕鏈比例明顯異常，給予抗感染治療后行BCD方案（硼替佐米 2.4mgd1、4、8、11，地塞米松 20mgd1-2、4-5、8-9、11-12，環磷酰胺 0.4gd1、8）治療1療程，治療后疼痛稍有改善，但仍有下肢水腫明顯，并出現皮膚皮疹。骨髓形態提示漿細胞占88%骨髓象，FISH檢查IGH突變、P53基因及1q21突變陽性，t（4;14）及t（14;16）陰性，調整治療方案，給予VRD方案治療1療程（硼替佐米 2.4mgd1、4、8、11，來那度胺 25mgd1-21，地塞米松 20mgd1-2、4-5、8-9、11-12），后復查骨髓提示漿細胞占41.6%，下肢血管彩超示硬化斑塊形成，心臟彩超示EF58%，室間隔基底部增厚，再次給予原方案治療1療程。后入院后復查心臟彩超示EF58%，左心及右房增大，主動脈、二三尖瓣輕度反流，血常規提示HGB 82g/L，WBC及PLT正常，球蛋白 14g/L，骨髓內漿細胞占41.5%，疼痛癥狀及下肢水腫有所減輕，舌體肥大有所緩解，但漿細胞數量仍無減低，給予PICC置管后行來那度胺+CAD方案治療（環磷酰胺 0.2gd1-4、吡柔比星 10mgd1-4、地塞米松 30mgd1-4、9-12），其拒絕脂質體多柔比星，遂選用吡柔比星治療。共應用3周期，骨痛及水腫有所緩解，但仍乏力明顯，治療后復查血常規提示WBC 1.8×109/L，中性粒細胞絕對值 1×109/L，HGB 57g/L，PLT 121×109/L，BNP 2257pg/ml，免疫球蛋白G 343.1mg/dl，免疫球蛋白 A 5.5mg/dl，免疫球蛋白 M 6.8mg/dl，心臟彩超示心包積液較前減少，左房增大，EF 60%。骨髓形態提示增生活躍，異常漿細胞占13%骨髓象。疼痛雖然明顯減輕，但是乏力明顯，同時時有胸悶不適，伴腹脹明顯，進食差，家屬表示希望調整治療方案，給予IRD方案治療（其中伊莎唑米 4mgd1、8口服，余來那度胺及地塞米松同前）。應用后自述不能耐受伊莎唑米口服，第三片嘔吐后拒絕繼續應用。總前觀察，應用蛋白酶體抑制劑治療效果欠佳，應用來那度胺+傳統化療治療有效，但毒副作用不能耐受。調整治療方案為苯達莫司汀 （60mg/m2，d1-2天，來那度胺 25mgd1-21，地塞米松 20mgd1-2天），過程順利，患者無明顯不適，結束后血細胞無下降遂辦理出院，院外自覺體力明顯恢復，骨骼疼痛及下肢水腫基本消失，未再出現胸悶不適。但舌體仍有輕度肥大，時有潰瘍，伴有腹瀉2天，應用口服蒙脫石散及左氧氟沙星后糾正。無其他特殊不適，肝腎功無異常。后原方案原量再次應用1周期，復查骨髓提示漿細胞占16%，遂再次給予BRD方案治療（苯達莫司汀 70mg/m2，d1-2，來那度胺 25mgd1-21，地塞米松20mgd1-2），后復查骨髓提示漿細胞占6%，建議實驗性行干細胞動員采集后自體造血干細胞移植，家屬因經濟原因表示拒絕，遂再次給予BRD方案治療（苯達莫司汀 90mgd1-2，來那度胺 25mgd1-21，地塞米松 20mgd1-2）。治療過程均無明顯不適，自覺體力較前明顯改善，無明顯骨骼疼痛，生活自理，活動正常，仍有舌體輕度肥大，復查心臟彩超提示室間隔基底段增厚，部分左室壁運動減低，主動脈瓣退變并輕度反流，EF58%。患者屬于高危多發性骨髓瘤，伴有17p-（未行二代測序，但多數單位點缺失伴有另一位點突變）、1q21擴增及IGH突變，不能排除雙打擊骨髓瘤可能。同時伴有髓外軟組織病變及高度懷疑淀粉樣變性。

討論：

多發性骨髓瘤是一種常見血液系統惡性腫瘤，發病率逐年升高，同時又是一種異質性很強和不能治愈的疾病。通過原位熒光免疫雜交（FISH）檢查可以發現，伴有P53突變（雙等位基因缺失或突變）及1q21擴增的多發性骨髓瘤又稱為“雙打擊”骨髓瘤，與t（4;14）突變都被認為是預后不佳的標志，在蛋白媒體抑制劑及免疫調節劑的新藥時代，仍有部分病人治療效果欠佳。無法達到好的治療效果從而不能進行自體造血干細胞移植。而另一方面，之前治療效果好同時進行了自體移植的患者仍會面臨復發難治的窘境。雖然新的治療手段層出不窮，如CD38單抗、BCMA單抗及CS1單抗、嵌合抗原受體T淋巴細胞（CART）等手段及三代PIs、IMiD等，但是高昂的醫療費用和未進入中國市場使得多數病人只能望梅止渴。所以，在現實世界中我們迫切需要一種常規的治療手段來治療這種疾病。苯達莫司汀是一種雙重作用的氮芥衍生物，誕生于上世紀70年代的東德耶拿研究所。可以誘導P53介導的凋亡和在G2期阻斷細胞分裂，主要用于治療多發性骨髓瘤、惰性淋巴瘤及外周T細胞淋巴瘤。近10年來國外出現大量臨床試驗重新利用苯達莫司汀單藥或聯合PIs或IMid等來治療高危復發難治性多發性骨髓瘤，甚至治療移植后復發的多發性骨髓瘤，均取得了顯著的臨床效果。對于前期經過大量化療的患者仍然可以耐受。[7-12]

早在新藥時代之前，Poenisch等人就針對新診斷的多發性骨髓瘤進行了隨機臨床試驗，分為苯達莫司汀+潑尼松和馬法蘭+潑尼松兩組，兩組藥物總反應率 （minimal response （MR） + partial response （PR） + complete response （cR）） 接近，但是苯達莫司汀組具有更高的完全緩解率（32% vs. 13%， p = 0.007），CR及PR患者的持續緩解時間也有延長（18 months vs. 12 months， p < 0.02），總的生存時間差別不大（32 vs. 33 months），但是苯達莫司汀組生活治療有顯著提高[23]。同時Knop等人觀察到對于大劑量化療加自體移植后首次復發的多發性骨髓瘤患者，單藥苯達莫司汀有55%的總反應率，無進展時間6月，聯合潑尼松和沙利度胺總反應率可以提高到80%，另兩項臨床研究中，對于硼替佐米加地塞米松無反應的患者在原方案基礎上加用苯達莫司汀組合分別有57%和88%的總反應率，「11-13」John Wiley等人使用苯達莫司汀 60mg/m2d1/8/15，應用，沙利度胺 100mgd1-28，地塞米松 20mgd1/8/15、22應用，常規給予抗血栓藥物應用，應用4-6周期。分別在第2和第4周期進行評估，首要終點是總反應率（ORR）和耐受性、毒性，次要終點是總生存率（OS）和治療失敗時間（TTF），同時觀察18個月的無進展生存（DFS），6個中心共提供30名患者，治療前平均接受3-5線治療，88%的患者之前曾接受來那度胺及硼替佐米治療，58%患者之前曾接受自體造血干細胞移植，有4名患者曾經接受過異基因造血干細胞移植，平均年齡66歲，最大的一名患者78歲。有4名患者中斷治療，2名因為4度骨髓抑制，1名因為深靜脈血栓，1名因為肺栓塞。不良反應主要是血液學毒性，其中3-4度的中性粒細胞減少約56%，皮疹和腹瀉的發生率約8%和15%。[14-16]Schey等人進行的MUKone試驗，對于應用含苯達莫司汀方案的患者取得了41.5%的反應率，對于伴有t（4;14）及p53缺失的高危患者仍然可以起效，但是可以受到CYP1A2抑制劑的影響。Dhakal等人的試驗從2015年到2018年共28位患者登記入組，苯達莫司汀應用從70-90mg/m2，每28天一個循環，中位年齡67歲，之前中位接受過（包括硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、CD38單抗、烷化劑在內的）4線治療，89%的患者之前曾接受過自體造血干細胞移植，截止試驗結束17月有61%的患者仍然存活。有61%的總反應率，包括11%的VGPR和50%的PR，27%的SD和11%的PD，藥物不良反應與劑量有關，但總體可以耐受，主要是血液學毒性，與應用藥物的劑量有關[17]。

在多發性骨髓瘤的現實治療中，我們不斷迎接新藥的同時，仍然有另一條路值得探索，那就是重新開發和組合新的治療手段與以苯達莫司汀為代表的原有化療藥物。我們通過臨床應用和回顧文獻，發現對于復發難治性多發性骨髓瘤，苯達莫司汀聯合來那度胺加地塞米松是一種療效肯定且副作用較輕的治療手段。在CD38單抗為代表的新藥時代，苯達莫司汀仍然是值得期待和信賴的治療手段。

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