N端B型利鈉尿肽前體在早產兒動脈導管未閉診治中的預測價值

姜 波 陳 凌

廈門大學附屬中山醫院兒科，福建廈門 361000

早產低出生體質量兒的動脈導管未閉（PDA）發病率高，胎齡越小，出生體質量（BW）越低，PDA的發生率越高，PDA可能影響血流動力學穩定，從而對各系統產生不良影響，直接影響早產兒病死率及近遠期預后。因此對血流動力學顯著的PDA（hsPDA）的早期識別和及時處理有重大的臨床意義。目前作為hsPDA金標準的心臟彩超缺乏嚴格統一的標準[1]，檢查結果受操作者主觀影響較大，且大多數新生兒室不能隨時做心臟彩超檢查，因此，近年來尋找可以廣泛開展的簡便、安全、客觀的血清生物標志物是PDA研究的熱點之一[2-4]。研究顯示血NT-proBNP可能在診斷早產兒hsPDA方面很有價值，特別是在生后72h，其靈敏度0.90（95%CI：0.79 ～ 0.96），特異度 0.84（95%CI： 0.77 ～ 0.90）[4]，但診斷的界值差異大，考慮與測量方法和所用儀器不同有關，因此，有必要根據當地實際進行試劑標準化檢測，尋找不同地區適合的NT-proBNP的最適界值。本研究分析了廈門大學附屬中山醫院NT-proBNP在早產兒生后第3、7天的數值，以期評估NT-proBNP在我院早產兒hsPDA診治中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院新生兒室2018年9月～2019年8月收治的早產兒。納入標準：（1）生后24h內入院；（2）胎齡27～33+6周早產兒。排除標準：多發心臟畸形、嚴重窒息、重度感染、腎功能不全。本研究經過醫院倫理委員會批準并經家屬同意。

所有研究對象于生后3d行心臟彩超檢查，存在PDA的患兒生后7d復查；根據生后3d心臟彩超PDA有無關閉，分為PDA組和無PDA組，PDA組根據彩超有無血流動力學顯著性改變及臨床癥狀分為血流動力學顯著的PDA（hsPDA）組和非血流動力學顯著的動脈導管未閉（nhsPDA）組，hsPDA組再根據是否用布洛芬分為治療組和非治療組。

hsPDA 診斷標準[5-6]，超聲明確存在：（1）舒張期動脈導管存在左向右分流；（2）左心房與主動脈根部比值（LA/AO）≥1.5；（3）動脈導管直徑≥1.5mm且存在以下臨床表現或胸片表現之一：心臟雜音、水沖脈、心動過速、心前區振動增強、脈壓差增大、呼吸情況惡化、胸片提示肺血增多或者心臟擴大（心胸比值＞60%）。

hsPDA組無用藥禁忌者予鼻飼布洛芬混懸液（武漢人福藥業有效責任公司），療程3d，第1天10mg/kg，第 2、3 天 5mg/kg，每劑間隔 24h，有服藥禁忌或用藥后出現禁忌，如肝腎功能不全、凝血機制或血小板功能障礙等，不用或停用布洛芬。

1.2 方法

1.2.1 心臟彩超檢查 早產兒生后3d（存在PDA的患兒生后7d復查）安靜狀態下取平臥位，由廈門大學附屬中山醫院超聲科多普勒超聲診斷儀（GE vivid S6，探頭6S），超聲科專人操作記錄。

1.2.2 標本收集 血NT-proBNP采集時間為生后第3、7天，采集方法為動脈血1mL，應用EDTA抗凝血漿用羅氏cobas e 601電化學發光免疫分析儀檢測，參考值100～35000pg/mL。

1.3 統計學方法

應用SPSS19.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以（± s）表示，組間比較采用方差分析，不符合正態分布的以中位數[M（25，75）]表示，組間比較采用非參數檢驗（Kruskal Wallis檢驗）；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。應用受試者操作特性曲線（ROC）確定NT-proBNP診斷hsPDA的最適臨界值。

2 結果

2.1 一般資料

78例早產兒符合納入標準，其中男45例，女33例，順產16例，剖宮產62例，單胎50例，雙胎38例，胎齡27+1～33+5周，出生體質量910～2450g。hsPDA組26例，nhsPDA組9例，無PDA組43例；hsPDA中，治療組22例，非治療組4例。hsPDA組、nhsPDA組、無PDA組三組在性別、出生方式、單胎雙胎、有無使用產前激素、是否合并新生兒呼吸窘迫綜合征、是否使用抗生素方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），在胎齡和出生體質量上差異有統計學意義（P＜ 0.001、P=0.001），見表 1。

2.2 三組生后第3、7天血NT-proBNP比較

三組生后第3天血NT-proBNP差異有統計學意義（P=0.001）；兩兩比較，hsPDA組和無PDA組NT-proBNP差異有統計學意義（P=0.001），hsPDA組與nhsPDA組、nhsPDA組與無PDA組差異無統計學意義（P＞0.05），三組生后第7天血NT-proBNP差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 hsPDA組中治療組與非治療組血NT-proBNP比較

26例hsPDA患兒，22例給予布洛芬治療，治療后復查血NT-proBNP、心臟彩超，15例關閉，7例仍開放（但均轉為nhsPDA，1～2周后隨診心臟彩超均閉合）；4例因合并凝血異常，未予布洛芬或未足療程治療。治療組治療前后NT-proBNP差異有統計學意義（P＜0.001）；未治療組NT-proBNP差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 三組一般資料比較

表2 三組血NT-proBNP比較[M（25，75），pg/mL]

2.4 血NT-proBNP在hsPDA的臨床診治中的預測價值

根據生后第3天血NT-proBNP值繪制ROC曲線，診斷hsPDA組的ROC曲線下面積為0.747（95%CI：0.618～0.876，P＜0.05），以3503pg/mL為臨界值的靈敏度為 0.73（95%CI：0.56～ 0.90），特異度為 0.73（95%CI：0.61 ～ 0.85），見圖 1。

ROC曲線下面積（AUC）為 0.747（95%CI：0.614～ 0.874，P＜0.05），以3503pg/mL 為臨界值的靈敏度為 0.73（95%CI：0.56～ 0.90），特異度為 0.73（95%CI： 0.61 ～ 0.85）。見圖 1。

圖1 早產兒生后48 ～ 72h診斷hsPDA的ROC曲線

3 討論

動脈導管是胎兒期肺動脈和主動脈間的正常通道，足月兒生后72h內功能性關閉，若持續不閉合，可診斷PDA。早產低出生體重兒，PDA發生率高，據統計，胎齡＜28周，發生率＞60%～80%，BW＜1000g，PDA發生率＞80%[7]，而且可能影響血流動力學穩定，從而對各系統產生不良影響，如腦室內出血（IVH）、腦室旁白質軟化（PVL）、慢性肺疾病（CLD）、壞死性小腸結腸炎（NEC）、腎功能不全等，使新生兒病死率增加4～8倍[8-10]，直接影響新生兒近遠期預后。而作為金標準的心臟彩超缺乏嚴格統一的標準，受操作者主觀影響較大，且大多數新生兒室不能隨時做心臟彩超檢查，因此近年來不少研究尋找可替代的血生化指標，如血清腦鈉肽BNP、N端腦鈉肽NT-proBNP、肌鈣蛋白T等進行，其中NT-proBNP因檢測方便，穩定性好，成為近年來研究的熱點[2-3]。

表3 治療組與非治療組血NT-proBNP比較[M（25，75），pg/mL]

NT-proBNP主要由心室肌受到壓力或牽拉產生并分泌入血，其分泌與心肌功能有關，也受到炎癥因子的影響，其清除的唯一途徑是腎小球濾過，故入組時排除合并多發心臟畸形、嚴重窒息、重度感染、腎功能不全患兒。新生兒生后心室容積擴張，容量負荷增加，導致NT-proBNP早期生理性升高，之后隨著肺血管阻力下降，肺循環壓力下降，腎小球濾過功能增強，NT-proBNP逐漸下降并趨于穩定，但hsPDA因為存在持續左向右分流，左心室容量負荷大，NT-proBNP可持續處于高水平數值。目前研究提示在生后48～72h NT-proBNP診斷的價值最高，受胎齡、體重、性別的影響是最小的[11-13]，故本研究采用多數文獻推薦的檢驗時間點生后第3天。Kulkarni等[4]篩查結果顯示NT-proBNP在診斷早產兒hsPDA中診斷界值差異大，可能與測量方法和所用儀器不同等有關，因此，建議在臨床應用前，根據當地實際進行試劑標準化檢測，尋找不同地區合適的NT-proBNP的最適界值。

本研究結果顯示，我院早產兒hsPDA組與nhsPDA組及無PDA組在胎齡和出生體質量上差異有統計學意義（P＜0.05），提示胎齡越小，出生體質量越小的早產兒hsPDA的發生率越高，其原因與早產兒動脈導管管壁薄，缺乏肌肉組織，對氧氣反應遲鈍，對前列腺素敏感度高有關[14]。本研究顯示hsPDA組生后第3天NT-proBNP水平明顯高于nhsPDA組及無PDA組，其中hsPDA組和無PDA組差異有統計學意義（P=0.001），但hsPDA組與nhsPDA組，nhsPDA組與無PDA組比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示nhsPDA可能對左室功能影響不大[15]。本研究提示hsPDA組治療前后NT-proBNP有明顯統計學差異（P=0.001），提示NT-proBNP可以協助評估hsPDA的治療效果。同時根據ROC曲線分析，我院診斷hsPDA的NT-proBNP的最適界值為3503pg/mL，靈敏度為0.73（95%CI：0.56 ～ 0.90），特異度為 0.73（95%CI：0.61 ～ 0.85）。靈敏度及特異度與其他同類型研究對比略低，可能與本研究樣本量少、各組樣本量分布不均勻有關。

總之，NT-proBNP在早產兒hsPDA診斷及指導早期干預方面有較高的統計學意義，但其界值的確定還需要更多樣本量的進一步研究。