新生兒急性膽紅素腦病腦血流動力學變化及其臨床意義

關函洲 張新華▲ 王成虎 王秋平 樊迎朝 郭 健

1.山西省兒童醫院新生兒內科，山西太原 030013；2.山西省兒童醫院彩超室，山西太原 030013

新生兒急性膽紅素腦病是由于膽紅素沉積在中樞神經系統，導致神經功能障礙，可遺留各種后遺癥，甚至死亡。有研究表明，膽紅素沉積的增加可能與腦血流量的增加有關[1]。研究顯示，新生兒腦血流動力學改變與膽紅素水平具有相關性[2-4]。本研究回顧性分析新生兒急性膽紅素腦病患兒腦血流動力學變化，旨在探討急性膽紅素腦病血流動力學變化及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月～2019年6月山西省兒童醫院新生兒內科收治的57例足月新生兒急性膽紅素腦病患兒作為研究對象。急性膽紅素腦病的定義及診斷[5]：出生1周內的新生兒有重度高膽紅素血癥，尤其存在早產、溶血病、缺氧、酸中毒、感染等高危因素，如在黃疸高峰期出現神經系統異常表現則考慮為膽紅素腦病。納入標準：胎齡≥37周；病史資料完整可靠。排除標準：先天性心臟疾病、心動過緩、休克、嚴重感染、貧血、各種肺部疾病合并低氧血癥者；內環境紊亂、圍產期窒息、宮內感染、染色體病等造成的神經系統異常。對照組為同期住院的20例咽下綜合征、胃扭轉且無黃疸新生兒。本研究共納入急性膽紅素腦病的患兒共65例，符合納入標準57例，排除8例；對照組納入患兒20例。兩組患兒的性別、胎齡、頭圍、出生體重、血紅蛋白、分娩方式、初產等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組新生兒一般情況比較

1.2 研究方法

1.2.1 腦血流動力學測定 觀察組患兒入院時及治療3d后、對照組出生7d內檢測左側大腦中動脈（MCA）的收縮期峰流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期流速（end-diastolic velocity，EDV）、阻力指數（resistance index，RI），在安靜狀態下進行，取頭中間自然仰臥位，檢測過程中盡量降低對患兒的刺激。采用美國百勝多普勒超聲儀，探頭頻率為2～5MHz；檢查時用探頭對準前囟做冠狀和矢狀切面連續掃描；取樣深度為25～35mm，探頭傾斜角度＜15°，確保血流方向與聲速的夾角為0°。發現大腦中動脈（MCA）血流信號后，取連續3～5個完整心動周期的平均值，靶血管為左大腦中動脈，探頭頻率為2Hz。觀察指標包括PSV、EDV、RI和血流頻譜圖。

1.2.2 膽紅素水平的測定 觀察組和對照組均抽取靜脈血2mL測定血膽紅素水平。

1.3 觀察指標

觀察急性膽紅素腦病患兒的治療及預后，記錄急性膽紅素腦病治療前后的血清總膽紅素水平及腦血流動力學變化，分析膽紅素水平與腦血流參數的關系，比較不同程度新生兒急性膽紅素腦病患兒血清總膽紅素水平及腦血流動力學參數。急性膽紅素腦病按照膽紅素所致的神經功能障礙（BIND）得分等級可分為輕度、中度、重度[6]，具體如下。（1）輕度：清醒時焦慮不安，睡著時覺醒度差；清醒時肌張力高，睡著時肌張力低；清醒時哭聲尖叫，睡著時哭聲無力；BIND得分為1～3分。（2）中度：清醒時激惹，睡著時處于昏睡狀態；清醒時肌張力成弓狀，睡著時肌張力軟弱無力；清醒時哭聲尖銳刺耳，睡著時哭聲虛弱；BIND得分為4～6分。（3）重度：清醒時抽搐，睡著時處于昏迷狀態；清醒時角弓反張，睡著時肌張力松軟；清醒時哭聲無法安慰，睡著時哭聲極軟弱；BIND得分為7～9分。

1.4 統計學方法

應用SPSS20.0統計軟件進行分析，由不參與研究設計和實施的人員進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（± s）表示，多組間比較采用方差分析，多個均數間的兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性采用Pearson分析法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 急性膽紅素腦病患兒的治療及預后

57例急性膽紅素腦病患兒入院后均接受積極的雙面光療治療，其中50例采用換血治療，7例家長拒絕換血；57例均使用了人血白蛋白；治療后膽紅素均明顯下降，4例神經系統癥狀不緩解，其中1例死亡。

2.2 觀察組與對照組治療前后血清總膽紅素和腦血流動力學變化比較

觀察組治療前、治療第3天、治療第5～7天的血清總膽紅素、PSV、EDV均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療前、治療第3天的RI明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療第5～7天的RI與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組治療第3天、治療第5～7天的血清總膽紅素、PSV、EDV均明顯低于治療前，RI明顯高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療第3天的血清總膽紅素、PSV均明顯高于治療第5～7天，RI明顯低于治療第5～7天，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療第3天的EDV與治療第5～7天比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。膽紅素水平越高，PSV、EDV流速越大，其RI值卻越低。隨著患兒病情轉歸，急性膽紅素腦病EDV、PSV顯著下降，而RI、PI顯著上升。所有患兒在治療5～7d后各指標恢復至正常水平。見表2。

表2 觀察組與對照組治療前后血清總膽紅素和腦血流動力學變化比較（x ± s）

2.3 觀察組不同程度新生兒急性膽紅素腦病患兒腦血流動力學參數比較

重度組的膽紅素峰值、EDV、PSV顯著高于輕度、中度組，而RI則顯著低于中度、輕度組，差異有統計學意義（P＜0.05）；中度組的膽紅素峰值、EDV、PSV顯著高于輕度組，而RI則顯著低于輕度組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 膽紅素水平與腦血流參數的關系

經Pearson相關因素分析可知，血膽紅素水平與EDV（r=0.425，P=0.000）、PSV（r=0.552，P=0.000）呈正相關，而與RI（r=-0.476，P=0.002）呈負相關。

3 討論

膽紅素對神經細胞有毒性作用，但其也是一種已知的生物抗氧化劑，可以幫助新生兒應對出生時的相關氧化應激[7]，同一膽紅素分子在較高的血清濃度下能夠介導氧化應激和腦損傷[8]。近年來，隨著產婦出院時間的提早及出院后隨訪不及時，新生兒出生后急性膽紅素腦病逐漸增多，并被臨床關注[9]。介導膽紅素神經毒性的因子包括來自星形膠質細胞和小膠質細胞的促炎細胞因子的釋放[10-11]，其能夠改變谷胱甘肽氧化還原狀態[12]，激活N-甲基天冬氨酸受體和神經元型一氧化氮合酶的表達（nNOS）和一氧化氮（NO）的產生，誘導環磷酸鳥苷（cGMP）改善活性氧（ROS）引起氧化應激損傷[13-14]。由于這些因素都有可能改變腦血流量，因此推測，與無黃疸的新生兒比較，急性膽紅素腦病患兒的腦血流量可能存在一定的差異。

表3 觀察組不同程度新生兒急性膽紅素腦病患兒腦血流動力學參數比較（x ± s）

本研究在設計上排除了胎齡、體重、日齡、貧血等可能影響MCA血管管徑及血流參數的其他因素，旨在單獨觀察急性膽紅素腦病患兒腦血流變化水平。結果顯示，觀察組治療前、治療第3天、治療第5～7天的血清總膽紅素、PSV、EDV均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療前、治療第3天的RI明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療第5～7天的RI與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組治療第3天、治療第5～7天的血清總膽紅素、PSV、EDV均明顯低于治療前，RI明顯高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療第3天的血清總膽紅素、PSV均明顯高于治療第5～7天，RI明顯低于治療第5～7天，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療第3天的EDV與治療第5～7天比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。PSV、EDV越大，其RI值卻越低，隨著患兒病情轉歸，急性膽紅素腦病EDV、PSV顯著下降，而RI、PI顯著上升，提示在新生兒急性膽紅素腦病發病過程中，高濃度的膽紅素與腦血流動力學紊亂互為因果，均是導致或加重腦損傷的環節。相關因素分析顯示，血膽紅素水平與EDV、PSV呈正相關，而與RI呈負相關，亦提示高濃度的膽紅素與腦血流動力學紊亂互為因果。對不同程度新生兒急性膽紅素腦病患兒腦血流動力學參數進行比較，結果提示重度組的EDV、PSV顯著高于輕度、中度組，而RI則顯著低于中度、輕度組（P＜0.05）；中度組的EDV、PSV顯著高于輕度組，而RI則顯著低于輕度組（P＜0.05），亦證實了上述結論，并提示了解膽紅素腦病時的腦血流動力學改變對臨床判斷病情和指導治療有很大意義。

本研究未采用盲法，且例數偏少，尚需擴大病例數，完善不同胎齡、體重、日齡新生兒MCA血流動力學的動態監測。到目前為止，關于光療對腦血流動力學影響的研究不多，有研究記錄了光療可使早產兒腦血流動力學指標改善[15]。因此，本研究存在一定的局限性。

綜上所述，新生兒急性膽紅素腦病患兒應盡早動態監測MCA血流參數變化，及時發現腦血流自主調節功能障礙和腦血流動力學參數異常，以便在一定程度上預測膽紅素腦病的發生并協助判斷膽紅素腦病程度，采取應對措施，減少急性膽紅素腦病發生，改善預后。同時臨床上對腦損傷高危因素的新生兒應盡量避免導致新生兒腦血流自主調節功能障礙和腦血流動力學參數異常的醫源性干擾，提升新生兒生存質量。