厄他培南合成用鈀炭催化劑制備及性能評價

王昭文， 翟 康， 張 磊， 萬克柔， 李岳鋒*

(1.西安凱立新材料股份有限公司，陜西 西安 710201； 2.陜西省貴金屬催化劑工程研究中心，陜西 西安 710201)

培南類藥物，又稱碳青霉烯類抗生素，問世于20世紀80年代，是一類新型結構的β-內酰胺類抗生素。因其具有廣譜、強效、細菌耐藥性低等特點，在臨床上的應用越來越廣泛，在抗感染藥物中的比例日益增加[1]。

厄他培南(4，結構如圖1)是培南類藥物的典型代表之一，是美國默克公司和阿斯利康公司共同研發的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，對包括革蘭陽性與陰性需氧菌和厭氧菌均具有良好的抗菌活性，并且對幾乎所有的β-內酰胺酶都具有抵抗力。2005年獲批上市，是社區獲得性感染的理想治療藥物[2-3]。工業化的厄他培南合成工藝一般通過培南母核MAP與帶有保護基的側鏈縮合，得到保護厄他培南，保護厄他培南在Pd/C作用下催化氫化脫除保護基，得到目標產物厄他培南。目前工業生產中使用的Pd/C催化劑為10%Pd/C[4-5]。由于保護厄他培南結構及催化氫解過程的特殊性，催化氫解過程中廢Pd/C催化劑Pd回收率較低，導致厄他培南生產成本較高。

本文主要從活性炭載體改性及Pd/C催化劑制備方法的優化出發，考察改性條件及不同還原劑對廢Pd/C催化劑性能和廢Pd/C催化劑Pd回收率的影響，并對原因進行分析，為厄他培南合成用Pd/C催化劑的改進提供方向。

圖1 厄他培南合成路線Figure 1 Synthesis of ertapenem

1 實驗部分

1.1 催化劑制備

活性炭改性：將活性炭先在120 ℃干燥4 h，取60 g活性炭加至600 mL無水乙醇中，再加入10 mL濃硫酸，攪拌均勻，將混合液加熱至(50～60) ℃，并保持1 h。冷卻后過濾，并用無水乙醇洗滌，100 ℃烘干備用。改性的活性炭記作C，未改性的活性炭記作C-0。

10%Pd/C催化劑制備：將9.5 g改性的活性炭加至100 mL純水中攪拌均勻，取含Pd量為0.5 g的H2PdCl4溶液稀釋至100 mL，滴加至活性炭溶液中，攪拌穩定60 min。用NaOH溶液將漿液pH值調節至9，穩定30 min，再采用不同還原劑進行還原。甲酸在室溫條件下還原，等無明顯氣泡后再煮沸30 min；NaBH4在室溫條件下還原；甲醛、水合肼分別在80 ℃還原，還原劑有效成分與Pd物質的量比為1∶20，還原劑加入后再攪拌穩定60 min。冷卻后用純水洗滌至無氯離子。

甲酸、NaBH4、甲醛、水合肼還原的催化劑分別標記為Pd/C-HCOOH、Pd/C-NaBH4、Pd/C-HCOH、Pd/C-N2H4H2O。為了后期實驗對比，采用未改性的活性炭為載體，NaBH4還原的催化劑標記為Pd/C-0-NaBH4。

1.2 物理性能表征

活性炭的比表面積及孔容在美國麥克儀器公司Tristar 3020型物理吸附儀上表征，樣品先在523 K條件下恒溫3 h進行脫氣處理，然后在77 K采用氮氣靜態吸附法測定。樣品的比表面積由BET法得到，孔容取相對壓力為0.99時相應的吸附體積。

利用Boehm滴定測定活性炭表面含氧基團種類及含量[6]。

X射線光電子能譜在美國Thermo Fisher公司的ESCALAB 250Xi型能譜儀上進行， AlKα，以樣品表面吸附的污染C1s=284.8 eV作為樣品荷電位移的能量校正標準。

Pd含量采用ICP測定。

1.3 催化劑性能評價

將保護厄他培南(13.3 g，0.016 8 mol)、10%Pd/C(2g)、NaHCO3(1.68 g，0.02 mol)、220 mL的THF及440 mL純水加至氫化反應釜中，在(0～5) ℃、1 MPa條件下反應3 h，過濾，用水洗滌Pd/C，并將Pd/C全部收集，濾液通過大孔樹脂柱提純，再濃縮，向濃縮液中滴加丙酮，得到白色粉末，即厄他培南單鈉鹽。

1.4 廢Pd/C回收率測試

將1.3節中收集的廢Pd/C催化劑在90 ℃烘干，于650 ℃焙燒3 h。向坩堝中加入10 mL水及1 mL甲酸，煮沸10 min，再加入10 mL王水，加熱溶解，過濾，將濾液定容后用ICP測定溶液中的Pd濃度，根據稀釋倍數計算溶液中的Pd總量，再除以0.2 g，即得廢Pd/C催化劑的Pd回收率。

2 結果與討論

2.1 活性炭物性表征

表1列出活性炭改性前后的物理參數及表面化學性質的變化。由表1可以看出，活性炭在乙醇及濃硫酸條件下改性后，比表面積及孔容、孔徑均略有降低，同時活性炭表面的羧基及羥基降低明顯。活性炭作為一種常用載體，其表面本身具有豐富的含氧官能團，主要包括羧基、羥基和內酯基[7]，在乙醇環境下，活性炭表面的羧基和羥基與乙醇發生酯化和醚化反應，減少了活性炭表面的羧基和羥基數量。由于酯化醚化反應的發生，使活性炭原有的孔結構縮孔，因此改性后活性炭的孔徑、孔容以及比表面積均有所降低。

表1 活性炭的結構參數

2.2 XPS

圖1為不同還原劑還原所得Pd/C催化劑的XPS譜圖。結合能高于340 eV的一組峰歸屬于Pd及其氧化物3d5/2特征峰，低于340 eV的另一組峰歸屬于Pd及其氧化物的3d3/2特征峰。335.7 eV歸屬于Pd0的3d5/2特征峰，337.2 eV歸屬于Pdδ+的3d5/2特征峰[8-9]。

圖1 Pd/C催化劑中Pd3d的XPS譜圖Figure 1 XPS spectra of Pd 3d of Pd/C catalysts

比較圖1不同還原劑還原所得Pd/C催化劑的XPS譜圖，以改性的活性炭為載體，NaBH4與水合肼還原所得催化劑表面主要含Pd0幾乎不含Pdδ+，而甲酸與甲醛還原的催化劑有明顯的Pdδ+存在，表明NaBH4與水合肼將催化劑還原的更徹底，可能與這兩種還原劑的強還原能力相關。比較催化劑Pd/C-NaBH4與Pd/C-0-NaBH4，同為NaBH4還原，以未改性的活性炭為載體的催化劑Pd/C-0-NaBH4有明顯的Pdδ+存在，而乙醇改性的幾乎不含Pdδ+。結合表1數據，未改性活性炭表面含有豐富的羧基和羥基，這些羧基和羥基在催化劑制備過程中容易與活性組分Pd結合形成強相互作用，在還原過程中很難被徹底還原，因此以未改性活性炭為載體制備的Pd/C催化劑表面Pdδ+明顯高。

2.3 Pd/C催化劑催化性能

不同還原劑還原所得催化劑的厄他培南收率及廢Pd/C催化劑特征峰的Pd回收率見表2。

表2 還原劑對Pd/C催化劑催化性能及廢Pd/C催化劑的Pd回收率影響

由表2可以看出，以改性的活性炭為載體，采用甲酸、NaBH4、甲醛還原劑制備的Pd/C催化劑上厄他培南收率分別為64.7%、62.8%、63.2%，甲酸還原的催化劑上厄他培南收率相對最高，與文獻[4-5]報道的比較接近。水合肼還原的催化劑上厄他培南收率較低，僅41.9%，這可能是由于水合肼還原后產生大量的NH3，而N元素容易引起含Pd催化劑中毒，導致催化劑催化活性降低，厄他培南收率也相對較低。

由表2還可以看出，還原方式對Pd回收率影響非常大，甲酸與甲醛還原的催化劑Pd回收率分別為67.5%、79.1%，NaBH4與水合肼還原的催化劑Pd回收率明顯提高，均大于90%。結合XPS結果可知，NaBH4和水合肼還原的催化劑主要含Pd0，而甲酸和甲醛還原的催化劑含有大量Pdδ+，厄他培南結構中既含有氨基，又含有羧基，這兩個基團均與Pdδ+有強的結合力，因此甲酸和甲醛還原催化劑上的Pd在催化反應過程中容易與底物等發生絡合作用而被溶解，導致廢Pd/C的Pd回收率較低。由于NaBH4和水合肼還原的催化劑主要含Pd0，幾乎不與底物發生絡合作用，因此廢Pd/C的Pd回收率較高。以未經改性的活性炭為載體制備的催化劑，采用NaBH4還原，Pd回收率僅74.6%，因該催化劑中同樣含有Pdδ+，反應過程中容易絡合溶解，因此回收率低。廢Pd/C催化劑Pd回收率的提高不僅與催化劑的還原方式相關，還與活性炭載體的表面性質密切相關。

3 結 論

(1) 乙醇改性活性炭載體，減少了活性炭表面與活性組分Pd具有強結合力的羧基和羥基數量，使Pd/C催化劑中的Pd更容易被徹底還原。

(2) 由于NaBH4與水合肼的還原能力較強，還原的催化劑表面幾乎不含Pdδ+，而甲酸與甲醛還原的催化劑表面有明顯的Pdδ+存在。

(3) 以改性后的活性炭為載體，采用NaBH4和水合肼還原催化劑，廢Pd/C催化劑的Pd回收率分別為92.3%和93.8%，明顯高于甲酸和甲醛還原的催化劑。NaBH4還原的催化劑上厄他培南收率與文獻報道的接近，但水合肼還原的催化劑上厄他培南收率較低。