周圍神經病變對無下尿路癥狀糖尿病婦女尿液病原菌的影響

練 鑫，李 杰，吳小芬，陳 挺

(麗水市中心醫院泌尿外科，浙江 麗水323000)

糖尿病是一組主要特征為高血糖的代謝性疾病，多因胰島素分泌缺陷或生物作用受損所致[1]。由于糖尿病患者機體長期處于高血糖狀態，因此腎臟、心臟、眼睛、神經、血管等容易受到慢性損害，進而出現功能障礙[2]。因糖尿病而引起的泌尿系統并發癥也是影響患者生活質量的重要因素之一，下尿路癥狀作為常見泌尿系統并發癥之一，早期階段無明顯臨床表現，不易被發現，隨著病情進展至中晚階段，患者逐漸表現出尿潴留、排尿習慣變化、尿路感染、尿失禁、腎衰竭等癥狀，嚴重影響患者生活質量。因此對于下尿路癥狀也應早發現早治療。早期無癥狀的糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是指患者所出現的顱神經、脊神經、植物神經病變等，常表現出雙側肢體疼痛、麻木和感覺異常，可累及消化、心血管系統和泌尿生殖系統，誘發下尿路癥狀[3]。因此，分析周圍神經病變對無下尿路癥狀糖尿病婦女尿液病原菌的影響，能為臨床診斷無下尿路癥狀糖尿病婦女周圍神經病變，改善預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2019年12月在麗水市中心醫院就診的90例無下尿路癥狀的糖尿病婦女進行研究。年齡35～74歲，平均(54.98±5.34)歲。病史7個月～10年，平均(6.95±2.37)年。

1.2 診斷標準

周圍神經病變[4]：①明確的糖尿病病史；②存在肢體末端麻木、疼痛、感覺異常等癥狀；③足部溫度覺、振動覺、腳針刺痛覺、10克尼龍絲觸壓覺、神經肌電圖等檢查中存在兩項或以上陽性者。

1.3 納入標準與排除標準

納入標準：①符合醫學診斷糖尿病、周圍神經病變的標準；②年齡≥18周歲；③尿培養陰性者；④近3個月內無抗生素使用史；⑤無下尿路癥狀；⑥治療依從性好，理解并簽署知情同意書。排除標準：①合并泌尿系結石、泌尿生殖道解剖異常、神經系統疾病、泌尿系統感染的患者；②合并嚴重臟器障礙的患者；③藥物濫用史或酒精依賴史者；④嚴重精神疾病或認知障礙患者。

1.4 尿液的采集和病原菌檢測

所有患者隨機采集中段尿液30～40mL，半小時內送至化驗室，通過16S rRNA高通量測序方法檢測患尿液菌群含量，并記錄菌群豐度多樣性及每樣本在菌屬水平上的分布情況。

1.5 觀察指標

①一般資料：包括年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、生育史、絕經狀態、血脂、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿比重、尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)、血肌酐、估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGRF)；②尿液病原菌種類、構成比、相對豐度：菌處理后的中段尿液進行定量培養，依照相關操作進行菌株分離，使用全自動細菌培養鑒定設備確定菌種，同一患者同一天分離的相同菌株只計1次鑒定結果。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較

周圍神經病變組與對照組婦女的年齡、BMI、孕次、產次、絕經狀態、是否高血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿比重、尿蛋白定量、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、血肌酐、eGRF比較差異均統計學無意義(均P>0.05)。周圍神經病變組患者的糖尿病病程顯著短于對照組(P<0.05)，血尿酸水平顯著低于對照組(P<0.05)，UACR顯著高于對照組(P<0.05)，視網膜病變率顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者尿液病原菌種類及構成比比較

周圍神經病變組與對照組婦女的尿液病原菌種類以大腸埃希菌為主，病原菌構成比比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者尿液病原菌種類及構成比比較[n(%)]

2.3 兩組患者尿液菌群相對豐度比較

周圍神經病變組支原體科菌相對豐度顯著高于對照組(P<0.05)，而丙酸桿菌科、蛭弧菌科、乳酸菌屬、丙酸桿菌屬、蛭弧菌屬相對豐度均顯著低于對照組(P<0.05)，其余菌群相對豐度比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

圖1 兩組患者尿液菌群相對豐度比較(LDA值>4，P<0.05；A：菌科；B：菌屬)

3 討論

3.1 糖尿病周圍神經病變概述

世界范圍內糖尿病的患病率逐年升高，每年患者人數增加約5%[5]，其主要特征是小纖維神經損害，表現為遠端對稱多發性周圍神經病變，感覺運動和自主神經功能喪失。DPN是糖尿病患者常見的慢性并發癥之一，其在糖尿病患者中DPN的患病率高達50%。近年來，DPN的研究成為熱點，但其發病機制尚未明確，主要有高血糖途徑血管損害和生長因子缺乏[6]。DPN是目前臨床中已知的影響膀胱功能的因素之一，研究發現DPN的發生與尿液菌群微生態變化相關[7]，女性2型糖尿病患者表現出尿微生物生態失衡，細菌多樣性減少。其次，近半數的糖尿病患者會出現神經源性膀胱尿道功能障礙，隨著病情進展可能出現尿失禁、殘余尿量增多，誘發反復尿路感染，且有研究證實患者的泌尿道菌群多樣性和豐富度明顯降低[8]。因此，分析周圍神經病變對無下尿路癥狀糖尿病婦女尿液病原菌的影響，對臨床診斷無下尿路癥狀糖尿病婦女周圍神經病變的診治有重要意義。

3.2 糖尿病周圍神經病變對尿液病原菌的影響

本研究比較了周圍神經病變組與對照組婦女的一般臨床資料，結果顯示周圍神經病變組患者的糖尿病病程顯著短于對照組，血尿酸水平顯著低于對照組，UACR顯著高于對照組，視網膜病變率顯著高于對照組(P<0.05)，可能的原因為糖尿病病程初期患者對于自身血糖的管理能力較差，血糖反復波動，加速病情的進展，影響了機體的代謝功能，促使尿酸以微晶體的形式析出，在血管壁上沉積，誘發了局部炎癥，對血管內皮產生損傷，同時也促進了機體氧化應激反應，進而誘發了周圍神經病變的發生[9]。此外，本研究分析了周圍神經病變組與對照組婦女的尿液病原菌種類及構成比，結果顯示兩組患者的尿液病原菌種類及構成比比較差異均無統計學意義(P>0.05)，但周圍神經病變組婦女尿液中支原體科菌屬相對豐度較高(P<0.05)，而丙酸桿菌科、蛭弧菌科、乳酸菌屬、丙酸桿菌屬、蛭弧菌屬相對豐度均顯著低于對照組(P<0.05)，其余菌群相對豐度比較差異均無統計學意義(P>0.05)，提示合并周圍神經病變會整體降低糖尿病患者尿液的菌群豐度，但不會改變病原菌的種類及構成比，說明周圍神經病變在尿液微生物群的生態失衡中有重要作用。支原體為泌尿生殖系統感染的相關機會性病原菌之一，本研究結果說明周圍神經病變患者的泌尿生殖系統更容易發生支原體感染。有學者已證實蛭弧菌屬對副溶血性弧菌等革蘭陽性、陰性菌均有殺滅的作用，在腸道疾病的防治中有重要作用，但其在尿液菌群中的作用需要進一步探究[10]。乳桿菌屬為有利于人類健康的菌屬，正常女性陰道中乳酸桿菌可分泌乳酸而增加陰道酸性，進而抑制病原菌的生長，預防細菌性陰道炎的發生，因此高比例的乳桿菌對于泌尿道有保護作用[11]。在本研究中周圍神經病變婦女的尿液乳桿菌屬降低，說明尿液菌群紊亂，但其在疾病發生、發展中的作用仍需要深入探究。在本研究中采集清潔中段尿時可能會引入雜菌，造成污染，且目前的臨床檢測僅能精確至菌屬，無法深入分析基因及功能層面的作用。

綜上所述，無下尿路癥狀糖尿病且合并周圍神經病變婦女多表現出糖尿病病程較短，視網膜病變率高，UACR較高，血尿酸較低，且尿液病原菌菌群豐度降低，支原體科細菌相對豐度升高，可能為潛在的生物標志物。