制藥工藝學課程教學方法的改進與探索

辜順林，嚴生虎，張 躍

(常州大學制藥學院，醫學院(籌)，江蘇 常州 213164)

制藥工藝學是制藥工程專業的核心課程之一，需要學生掌握化合物的合成路線設計、優化、質量控制、工藝放大和“三廢”處理等相關知識，培養學生解決具體的制藥工程問題的能力[1]。該課程與有機化學、藥物化學、制藥設備與工藝、藥物合成反應、藥廠GMP、制藥過程與環保等課程有著密切相關的聯系，在整個制藥工程本科教學中起到紐帶作用。近年來，隨著世界范圍內制藥行業的蓬勃發展、國內外的制藥相關法律法規不斷更新完善，世界各國對原料藥與制劑的產品質量、制造過程的標準化及安全環保提出越來越高的要求，時代賦予了制藥工藝學更多的內容，因此，教學過程中不能照本宣科，需結合最新的行業趨勢與要求，改革教學方法與內容。筆者在教學實踐過程中，不斷總結與探索，找到較為成功的教學方法。

1 與時俱進，及時補充行業最新進展

由于教材本身的滯后性，通常情況下最新版本的教材所描述的法規、工藝是五年甚至十年以前的內容，而近年來國際國內制藥行業發展很快，照本宣科會讓學生所學知識與制藥行業的實踐脫節，此外學生對于多年前的陳舊內容普遍興趣不高，因此，教師及時補充行業最新進展顯得非常重要。筆者每年都會到Evaluatepharma、國家藥監局、藥信網等網站檢索與制藥工藝密切相關的安全、環保、質量等方面最新的法律法規，比如2016年3月5日，國家藥監局轉發了國務院辦公廳發布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，明確提出2018年底要完成2007年10月1日前批準的《國家基本藥物目錄》中化學藥品仿制藥口服固體制劑的質量一致性評價，這對工藝研究尤其是制劑工藝研究提出了新的要求。筆者將行業中這些最新的進展穿插到教學內容中，與當前行業內工藝開發的時代背景相結合，學生對于這些最新的內容表現出極大的興趣，課堂也就不再沉悶。

隨著近年來多起化工、制藥企業的安全事故的發生，政府對生產安全要求日趨嚴格，尤其是硝化、氧化、重氮化等強放熱反應是安全檢查的重點，傳統的間歇釜式生產方式面臨著嚴峻的挑戰。連續工藝尤其是微通道工藝技術因能在不犧牲產能的前提下，大幅度提高安全性，節約廠房、能耗，減少“三廢”的產生，在制藥工藝中受到越來越多的重視與應用。筆者有多年的微通道工藝研究經驗，且有多個項目成功實現工業化，這方面內容輕車熟路，在相關章節的教學課件中穿插典型的微通道反應裝置的實物圖片及視頻，學生普遍很感興趣，收到了良好的教學效果。

2 授人以魚不如授人以漁

由于課時所限，不可能對很多種原料藥、制劑的工藝都進行非常詳細的講解，每一個原料藥的工藝路線、反應原理、設備、環保、制劑手段也不可能講解得面面俱到，所以教會學生自己檢索相關文獻資料非常關鍵。盡管本專業開設有文獻檢索這門課，但該課程為了照顧多門科目，對每門科目涉及的文獻均較為淺顯，筆者針對制藥工藝學的課程特點，在授課過程中適當補充制藥工藝相關的文獻資料檢索方法，并布置作業讓學生自己去檢索，以鞏固課堂教學的效果[2]。例如筆者結合當今熱點，讓同學們根據所學的方法，自己去檢索電影《我不是藥神》中的“主角”甲磺酸伊馬替尼的所有合成路線及相關劑型，并比較不同的合成路線的優劣，因與實際結合得很緊密，學生普遍樂于去完成這樣的作業，并且得到了實戰化的訓練[3-4]。

3 因材施教，適當補充基礎知識

本校招收的江蘇籍考生相對較多，由于江蘇特殊的高考政策，這部分學生多數在高中階段化學基礎薄弱，導致學習無機化學、有機化學的時候非常吃力，也間接影響后續課程如藥物合成反應、制藥工藝學的學習。根據以往經驗，學生往往只能理解酯化、酰化、烷基化等最基本的反應，稍有復雜的如重排反應、區域(立體)選擇性反應均難以聽懂。鑒于近70%的化學原料藥分子結構含有手性的事實，這些藥物的合成往往涉及對映選擇性反應，如果照本宣科，教學效果將非常差，學生在聽不懂反應的情況下往往失去了繼續聽下去的信心，因此，筆者在教學過程中適當補充物質結構(雜化軌道)、反應機理等方面的內容，并通過模型向學生展示，使得學生更容易理解為什么不同雜化狀態的碳原子上的取代基在空間上的伸展方向迥異，此外，在這些重點難點課程中設置了相應的課堂答疑環節，及時進行答疑，使得學生更容易理解與接受[5]。

4 用好教學道具，提高教學效果

筆者在教學過程中發現學生的空間想象力普遍較弱，對于立體選擇性反應感到一頭霧水，尤其是手性試劑選擇性進攻分子平面的一側，部分學生甚至完全不明白老師在黑板上所畫的立體圖，因此，此時再多的語言解釋也是事倍功半。筆者通過多種教學模型、道具如球棍模型、積木等向學生直觀展示不對稱反應的立體選擇性，并且邀請學生自愿者進行互動，即便基礎再薄弱的學生對這類展示也表現出濃厚的興趣，由于非常直觀，學生理解接受起來要比畫圖或語言直接解釋容易得多，因此教學效果亦有了很大的提高[6]。

5 課件中適當穿插教學視頻與模擬動畫，加深學生印象

由于化學反應機理、藥物的代謝吸收等內容比較抽象，單純的語言描述又有明顯局限性，因此適當穿插一些教學視頻，會極大提高學生興趣和理解程度，如氯霉素的合成工藝中，有一步反應要依次先后加入乙酸酐和醋酸鈉，但這兩種試劑的加入順序很關鍵，不同的順序導致不同的實驗現象和產物，筆者錄制了演示實驗的視頻，當先加入乙酸酐時，體系呈現亮黃色；反過來先加入乙酸鈉時，體系顏色迅速變深至深紫色，當演示結束后，筆者再進行不同加料順序導致不同反應路徑的解釋，并給出相應的反應機理，學生很容易接受[7-8]。再比如口服制劑的ADMET過程，筆者通過模擬動畫的形式向學生展示不同pKD值的口服制劑在消化道不同位置的吸收過程，以及在肝腎中的代謝、血液中的運輸、血腦屏障的透過等過程，學生普遍興致盎然，效果遠優于單純的語言解釋。

圖1 氯霉素合成演示視頻截圖

6 結 語

制藥工藝學是一門交叉學科，既涉及無機化學、有機化學、化工原理、物理化學等基礎學科，又涉及藥物化學、藥劑學、藥物分析等與藥物開發密切相關的學科，教學難度可想而知。由于培養方案的需要，教研室將此前的化學制藥工藝學進行拓展，引入制劑工藝，變成貫穿原料藥到制劑全過程的工藝，因此講解講好這門課非常有難度。作為教師唯有迎難而上，不斷突破自我，總結經驗，提高業務水平，才能為社會培養合格的畢業生。