ICP-MS法測(cè)定硫酸奈替米星注射劑中13種無(wú)機(jī)元素遷移量研究

陳廣云，李 佳，金 鵬，劉 艷，金 華

(淮安市食品藥品檢驗(yàn)所，江蘇 淮安 223000)

藥用玻璃材料和容器用于直接接觸各類藥物制劑的包裝，是藥品的組成部分。藥用玻璃材料和容器的成分設(shè)計(jì)應(yīng)滿足產(chǎn)品性能的要求，生產(chǎn)中應(yīng)嚴(yán)格控制玻璃配方，保證玻璃成分的穩(wěn)定，控制有毒有害物質(zhì)的引入，對(duì)生產(chǎn)中必須使用的有毒有害物質(zhì)應(yīng)符合國(guó)家規(guī)定，且不得影響藥品的安全性[1-3]。為了確保藥品的安全性與有效性，有必要考察注射劑中所用玻璃材料與藥物的相容性，故本文建立了ICP-MS法測(cè)定與硫酸奈替米星注射液及注射用硫酸奈替米星直接接觸的中性硅玻璃模制注射劑瓶和溴化丁基膠塞向注射液中遷移的13種元素的方法。

1 儀器與試藥

1.1 儀 器

NexIon 350X型等離子體質(zhì)譜儀，美國(guó)PerkinElmer公司；Milli-Q-Reference超純水機(jī)，美國(guó)密理博公司。

1.2 試 劑

硝酸(優(yōu)級(jí)純)，美國(guó)Merck公司；水為自制超純水。

1.3 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)

硅單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(1000 μg·mL-1，批號(hào)168013)；鈦單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(100 μg·mL-1，批號(hào)16D1240)；鈣、鋁、鋇、鎘、鉻、銅、鎂、鋅、砷、銻、鉛混合標(biāo)準(zhǔn)溶液(100 μg·mL-1，批號(hào)：16D6175)均購(gòu)自國(guó)家有色金屬及電子材料分析測(cè)試中心；Sc、Y、In、Bi混合內(nèi)標(biāo)(10 μg·mL-1，批號(hào)：CL12-143YPY1)，PerkinElmer公司。

1.4 試 樣

從市場(chǎng)上收集的不同廠家不同批號(hào)的16批硫酸奈替米星注射液(樣品編號(hào)：S1～S16)及6批注射用硫酸奈替米星(樣品編號(hào)：S17～S22)樣品。

2 方法與結(jié)果

2.1 ICP-MS儀器工作條件

RF功率：1100 W，載氣流量：0.90 L/min，輔助氣流速1.2 L/min，等離子氣流速15 L/min；霧化器泵速：24 rpm；掃描：20次；駐留時(shí)間：50 ms；積分時(shí)間：1000 ms；掃描模式：跳峰；重復(fù)測(cè)定次數(shù)：3次；錐類型：鎳錐；分析模式：He碰撞模式；內(nèi)標(biāo)添加方式：液體混合用三通在線添加。

測(cè)定時(shí)44Ca、25Mg以45Sc作為內(nèi)標(biāo)，27Al、47Ti、52Cr、63Cu、66Zn、28Si、75As以89Y作為內(nèi)標(biāo)，121Sb、138Ba、111Cd以115In作為內(nèi)標(biāo)，208Pb以209Bi為內(nèi)標(biāo)。

2.2 13種元素混合標(biāo)準(zhǔn)溶液及混合內(nèi)標(biāo)溶液的配制

取鈦(100 μg·mL-1)、硅(1000 μg·mL-1)及鈣、鋁、鋇、鎘、鉻、銅、鎂、鋅、砷、銻、鉛混標(biāo)(100 μg·mL-1)，用2% HNO3溶液稀釋成系列濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣。

取Sc、Y、In、Bi混合內(nèi)標(biāo)用2% HNO3溶液配制成50 ng·mL-1的混合內(nèi)標(biāo)溶液。

2.3 供試品溶液的制備

取硫酸奈替米星注射液(先將注射劑瓶中的凍干粉加入標(biāo)示容量的超純水溶解)1 mL用2% HNO3溶液稀釋定容至50 mL。分別從每批樣品中取兩瓶，平行制備兩份樣品溶液，混勻放置后測(cè)定。同時(shí)以2% HNO3溶液作為溶劑空白。

2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立

表1 13種元素線性關(guān)系考察結(jié)果及檢出限與定量限

續(xù)表1

以13種元素經(jīng)內(nèi)標(biāo)校正后的響應(yīng)值作為縱坐標(biāo)Y，以元素濃度為橫坐標(biāo)X，線性擬合方式：強(qiáng)制過(guò)原點(diǎn)，考察13種元素的線性關(guān)系。結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果表明，各元素標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)均達(dá)到0.999，符合分析要求。

2.5 檢測(cè)限與定量限

取2% HNO3溶液連續(xù)進(jìn)樣10次，以測(cè)定結(jié)果3倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差所對(duì)應(yīng)的濃度值作為各元素的檢出限，10倍標(biāo)準(zhǔn)偏差所對(duì)應(yīng)的濃度計(jì)算各元素的儀器定量限。結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果表明，該方法靈敏度高，檢出限低。

2.6 重復(fù)性實(shí)驗(yàn)

精密量取適量13種元素標(biāo)準(zhǔn)溶液加入樣品溶液中，再用2% HNO3溶液稀釋50倍，混勻，平行制備6份。以2.1項(xiàng)下的條件進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定結(jié)果表明，重復(fù)性RSD在0.1%～2.2%之間，符合分析要求。

2.7 回收率實(shí)驗(yàn)

精密量取適量13種元素標(biāo)準(zhǔn)溶液加入樣品溶液中，再用2% HNO3溶液稀釋50倍，混勻。分別配制低、中、高3個(gè)濃度的加標(biāo)溶液，每個(gè)濃度平行制備3份。以2.1項(xiàng)下的條件進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明，低、中、高種濃度溶液，加標(biāo)回收率分別82.7%～117.4%、82.9%～118.8%、82.7%～120.9%，RSD均小于15%，符合分析要求。

2.8 13種元素遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果

取不同廠家不同批次的樣品按，2.3項(xiàng)下方法制備供試品溶液，以2.1項(xiàng)下的條件進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 13種元素遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=2，μg·mL-1)

3 討 論

砷、銻、鉛、鎘元素為有害元素，遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，22批樣品中，這四類有害元素的遷移量均小于0.2 μg·mL-1，未見(jiàn)有明顯遷移，且均未超過(guò)國(guó)家藥用包裝容器(材料)標(biāo)準(zhǔn)(YBB標(biāo)準(zhǔn))[4]中對(duì)玻璃樣品中的砷、銻、鉛、鎘浸出量的限度規(guī)定。

22批樣品中鉻元素遷移量均小于0.15 μg·mL-1，銅、鈦元素遷移量均小于0.30 μg·mL-1，表明未有明顯遷移。鋇、鈣、鎂、鋅元素在22批樣品中的含量不盡相同，含量最高的批次中，鋇元素最高為0.46 μg·mL-1，鈣元素最高1.53 μg·mL-1，鎂元素最高2.34 μg·mL-1、鋅元素最高5.27 μg·mL-1。

指針玻璃“脫片”現(xiàn)象的鋁、硅元素遷移結(jié)果顯示，22批樣品中的硅均未檢出，但鋁含量偏高，共有10批樣品含量超過(guò)0.25 μg·mL-1，最高為1.07 μg·mL-1。但是僅憑測(cè)定的鋁含量高并不能一定說(shuō)明這些樣品產(chǎn)生脫片，可能是由于藥液使用原料藥的本底值或者生產(chǎn)工藝中引入的鋁濃度較高。在排除原料藥和生產(chǎn)工藝本身帶來(lái)的本底影響后，才可以進(jìn)一步說(shuō)明，建議以后通過(guò)考察灌裝前藥液的本底值，和經(jīng)過(guò)灌裝保存后藥液中硅含量和鋁含量的變化，來(lái)預(yù)測(cè)玻璃內(nèi)表面“脫片”傾向的可能性。

在常規(guī)ICP-MS分析測(cè)試中，多數(shù)樣品都采用微波消解來(lái)制備供試品溶液，而對(duì)于液體樣品，尤其是成分單一、基質(zhì)簡(jiǎn)單的注射劑而言，可以經(jīng)適當(dāng)?shù)南♂尯笾苯舆M(jìn)樣分析[5]。由于在分析測(cè)試過(guò)程中可能存在基體抑制效應(yīng)，故在進(jìn)行ICP-MS分析測(cè)試時(shí)大多需要添加內(nèi)標(biāo)，內(nèi)標(biāo)元素可以校正儀器信號(hào)的漂移，從而消除基體抑制效應(yīng)。同時(shí)使用He碰撞反應(yīng)池技術(shù)可有效消除儀器多原子質(zhì)譜干擾[6]。故本文采用樣品直接稀釋進(jìn)樣結(jié)合在線添加內(nèi)標(biāo)及He碰撞模式建立了13種元素遷移量實(shí)驗(yàn)研究方法，具有較高的重現(xiàn)性、準(zhǔn)確性和靈敏度，同時(shí)具有操作簡(jiǎn)便、分析速度快等優(yōu)點(diǎn)。

本文為國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)品種硫酸奈替米星注射劑中內(nèi)包裝材料與藥物相容性考察的探索性研究項(xiàng)目。通過(guò)上述分析研究獲得的結(jié)果不僅能夠?yàn)檎莆樟私饬蛩崮翁婷仔亲⑸鋭┵|(zhì)量總體水平與狀態(tài)提供數(shù)據(jù)，而且能夠?yàn)樯鲜泻笏幤吩僭u(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)和技術(shù)支撐，同時(shí)也為推進(jìn)藥品評(píng)價(jià)的抽驗(yàn)的理論創(chuàng)新和實(shí)踐創(chuàng)新提供了具體思路[7]。