精確放療治療原發性肝癌后HBV再激活的影響因素研究

王驍 周錫建 顧培

近年來，精確放療技術應用廣泛，對中晚期無手術指征尤其是并發門脈癌栓的原發性肝癌(PLC)患者，其能實現腫瘤精確照射，提高局部控制率[1-2]。而大量報道顯示，放療雖是抗PLC的常規手段，但會對免疫系統造成不同程度的打擊，引起免疫系統部分或完全抑制，促使HBV大量復制出現再激活，進一步加重肝功能損傷，嚴重情況下會誘發肝衰竭[3-4]。另有研究發現，肝細胞癌患者全身化療后乙型肝炎發生率約占60%左右，主要與HBV再激活有關[5]。目前雖有報道指出精確放療技術可減少中晚期PLC患者放射性肝病發生風險，但關于其是否會誘發HBV再激活及其具體機制，臨床鮮有報道[6]。

資料與方法

一、 一般資料

選擇解放軍聯勤保障部隊第九○四醫院PLC患者138例為對象，納入時間為2016年5月—2019年5月，男77例，女61例，年齡18～85(57.9±7.7)歲。PLC診斷參考《原發性肝癌規范化病理診斷指南(2015年版)》[7]；所有入選患者年齡≥18歲，均無法行根治性切除手術；肝功能Child-Pugh分級為A或B級；入組前3個月內未接受過放化療、介入及其他治療；均耐受精確放療；臨床資料完整。排除標準：(1)心、腎等重要器官功能不全及意識障礙或精神疾病；(2)嚴重凝血功能障礙及出血傾向；(3)肝Child-Pugh分級為C級；(4)其他肝炎病毒或艾滋病毒感染；(5)近期急性感染；(6)合并自身免疫性疾病；(7)已出現肝外轉移和(或)遠處轉移；(8)其他惡性腫瘤；(9)既往有肝臟放療史；(10)妊娠或哺乳期婦女。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。

二、方法

(一)治療方法 實施三維適形放療或調強放療。行原發腫瘤和門脈癌栓勾畫，判斷大體腫瘤體積(GTV)，外擴GTV至1.0～1.5cm，形成計劃靶體積(PTV)。設定PTV邊緣劑量為1.8～2.0 Gy/次，5次/周，持續25～33次，總劑量維持45～64 Gy，療程5～7周。患者放療前及放療期間均配合護肝治療，行血常規、肝腎功能等檢查。療程結束后采用門診復查形式隨訪12周。HBV再激活判斷標準[9]：患者放療期間或放療結束后與基線水平比較，HBV DNA定量升高>10倍；或HBV DNA定量由<檢測下限的基線水平升高達可檢測水平。

(二)檢測方法 采用美國ABI公司ABI PrismsTM-7900實時熒光定量聚合酶鏈反應分析儀測定HBV DNA(江蘇默樂生物科技)；電化學免疫發光法測定HBeAg水平(廈門海菲生物技術)；以美國貝克曼庫爾特公司AU5800型全自動生化分析儀，酶法測定AST、總膽紅素(TBil)、ALT、堿性磷酸酶(ALP)水平(北京利德曼生化技術)；采用西班牙BioSystems公司A15型全自動特定蛋白分析儀，散射速率比濁法測定血清白蛋白(Alb)水平(西安回天血液制品)；采用邁瑞公司生產的BC-5800型全自動血液細胞分析儀檢測白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)水平(上海哈靈生物科技)；采用法國Stago公司生產的STA-R型全自動血凝分析儀，一期法測定凝血酶原時間(PT)(上海穎心實驗室設備有限公司)。

三、統計學方法

采用SPSS 19.0軟件處理數據，以百分率(%)表示計數資料，組間行χ2檢驗；以均數±標準差表示計量資料，組間行t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、PLC精確放療后HBV再激活發生情況分析

138例PLC患者均行精確放療，有34例(24.6%)發生HBV再激活，其中精確放療后4周發生6例(4.3%)，8周發生16例(11.6%)，12周發生12例(8.7%)，均納入HBV再激活組；104例(75.4%)未發生HBV再激活，歸入HBV未激活組。

二、HBV再激活組與HBV未激活組基線資料比較

HBV再激活組肝功能Child-Pugh分級為B級所占比例顯著高于HBV未激活組(P<0.05)，血清HBV DNA >1.0×104拷貝/mL所占比例顯著高于HBV未激活組(P<0.05)，腫瘤大小等基線資料較HBV未激活組差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 HBV再激活組與HBV未激活組基線資料分析

續表1

三、影響PLC患者精確放療后HBV再激活的多因素logistic回歸分析

以精確放療后HBV再激活為因變量，以上述差異顯著的單因素為自變量，歸入logistic回歸模型(肝Child-Pugh分級為A級賦值1分，反之0分；HBV DNA>1.0×104拷貝/mL賦值1分，反之0分)。結果顯示，肝功能Child-Pugh分級、HBV DNA水平是PLC患者精確放療后HBV再激活的獨立影響因素(P<0.05，見表2)。

討 論

據調查，目前精確放療技術已被臨床廣泛應用治療各種惡性腫瘤(如食管癌、肺癌等)，包括三維適形放療等[8]。但有報道顯示，PLC患者三維適形放療致HBV再激活率高達23.21%[9]。Paul等[10]報道，PLC患者三維適形放療后HBV再激活率達20%～30%。而本研究發現，PLC患者精確放療后HBV再激活率為24.6%，與上述報道相似。可見，HBV再激活屬PLC精確放療后嚴重并發癥，需引起臨床醫生的重視。

目前關于HBV再激活的具體機制尚不明確，有報道認為其包括三個階段：(1)腫瘤治療致免疫系統受抑，導致病毒大量復制，HBV DNA定量水平顯著上升；(2)患者抗腫瘤治療結束后免疫功能開始恢復，因HBV感染的肝細胞被逐漸清除，致使急性肝炎等癥狀出現，且HBV DNA水平開始下降；(3)處于臨床恢復階段時，肝功能損害等癥狀逐漸好轉，HBV標記物逐漸恢復至基線水平[11]。本研究發現，肝功能Child-Pugh分級是患者精確放療后HBV再激活的獨立影響因素，與以往報道[12]一致。Gong等[13]也認為，肝功能Child-Pugh分級為患者三維適形放療后HBV再激活的影響因素。筆者認為，通常肝功能儲備越差，患者放療耐受性相對越差，易出現HBV再激活；肝Child-Pugh分級越高，預示患者肝功能儲備越差，而精確放療可能會進一步導致患者肝功能惡化，增加HBV再激活風險。本研究發現，HBV DNA水平是患者精確放療后HBV再激活的獨立影響因素，與以往報道[14]一致。Huang等[15]研究顯示，血清HBV DNA>1.0×104拷貝/mL時，患者HBV再激活風險相應增加，證實了本結論。血清HBV DNA定量水平直接反映HBV復制情況，并能在一定程度上反映患者機體免疫狀態和肝臟纖維化狀態。筆者認為，血清HBV DNA定量水平越高，可能預示HBV大量復制，肝細胞損傷加重，導致HBV再激活風險增加。此外，有報道認為，PLC患者精確放療后HBV再激活雖與HBV狀況、TNM分期等因素無關，但與放療劑量密切相關，與本研究結論存在偏倚，可能與研究對象的選擇等有關[16]。

綜上，肝功能Child-Pugh分級、血清HBV DNA水平與PLC患者精確放療后HBV再激活密切相關，但本文未探討患者HBV再激活的治療，有待今后深入研究。

表2 影響PLC患者精確放療后HBV再激活的多因素logistic回歸分析