兒童急性淋巴細胞白血病并發急性胰腺炎的臨床特點分析

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童最常見的腫瘤，是腫瘤患兒20歲前的最常見死因［1］。1948年開始嘗試對于ALL的誘導緩解化療方案［2］，基于患兒臨床特點進行危險度分層，給予不同強度的治療，了解腫瘤細胞生物學特點，多藥聯合化療、靶向治療嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen recepetor T-cell immunotherapy，CAR-T）及造血干細胞移植，逐漸完善的治療方案使兒童ALL的生存率從20世紀60年代的10%提升至目前的90%［3-4］。急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是兒童ALL化療后的并發癥之一，多報道與左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）或培門冬酶（polyethylene glycol conjugated asparaginase，PEG-ASP）治療相關［5］。使用高風險的化療方案會增加ALL患兒發生胰腺炎的風險，其死亡率亦高于未發生胰腺炎的患兒。

目前，在ALL聯合化療的方案中，PEG-ASP能夠提高緩解率及治愈率的作用逐漸得到證實，其應用逐漸得到專家們的認可和重視。具有半衰期長、不良反應小等優點的PEG-ASP也替代了L-ASP。本研究分析11例ALL并發AP患兒的臨床特點，以便在臨床工作中提升診療水平。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本研究分析2013年2月至2020年2月天津市兒童醫院收治的11 例治療后出現AP 的ALL 患兒。所有病例均為初治患兒，嚴格按照骨髓細胞形態學（morphology）、免疫分型（immunology）、細胞遺傳學（cytogenetics）和分子生物學（molecular biology）進行MICM［6］分型診斷，并結合治療效果綜合評估危險度。10例患兒采用CCLG-ALL 2008方案聯合化療，1例高危組患兒緩解后鞏固治療參照兒童急性淋巴細胞白血病診療規范（2018年版）。全組患兒均接受聯合化療，其中單次PEG-ASP（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090015）劑量2 000 IU/m2，除2 例放棄治療，2例死亡，其余7例均具有完整病歷資料并長期隨訪。11 例患兒均符合AP 診斷標準［7］，至少符合3項標準中的2項：1）典型臨床癥狀或體征（腹痛、嘔吐或腸梗阻）；2）血清淀粉酶活性增高≥正常值上限3 倍或脂肪酶高于正常值；3）腹部超聲和CT 提示胰腺形態改變（水腫、炎癥、出血或壞死），排除其他疾病者。如患兒胰酶水平正常，必須經影像學檢査確診AP。參照《中國急性胰腺炎診治指南（草案）》，輕型AP 指僅引起輕微的臟器功能紊亂，臨床恢復順利，無明顯腹膜炎體征及嚴重代謝紊亂等臨床表現。重癥AP診斷標準指具備急性胰腺炎的臨床表現和生化改變，且具有下列之一者即可診斷：局部并發癥（胰腺壞死、假性囊腫、胰腺膿腫），器官衰竭，Ran?son評分≥3分，APACHE-Ⅱ評分≥8分，CT分級D/E。

1.2 方法

整理全組ALL 患兒的危險度分層、出現AP 時所處的治療階段及胰腺炎的嚴重程度分級、PEG-ASP累積用量、主要臨床表現及體征，總結胰酶及影像學資料、血糖血脂肝腎功能等生化指標、凝血功能等結果，患兒是否同時伴有其他臟器損害及轉歸，綜合分析病歷資料總結出ALL 并發AP 患兒的臨床特點。所有患兒家屬均知情同意，并簽署同意書，本研究申報本院倫理委員會并通過。

2 結果

2.1 臨床特征

11例患兒中，男性7例，女性4例，年齡范圍1～14歲，中位年齡6歲。急性B淋巴細胞白血病（type B acute lym?phoblastic leukemia，B-ALL）10例，急性T細胞型淋巴母細胞白血病（type T acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）1例。危險度分層：低危6例，中危4例，高危1 例。初始聯合化療開始45 天內發病8 例，高危患兒第二循環HR3'化療后發病1例，延遲強化化療后發病2例，PEGASP 治療后發病10 例，T-ALL 伴腫瘤溶解綜合征予環磷酰胺+塞米松減積治療后發病1例。胰腺炎嚴重程度分級：重癥4 例，其中胰腺假囊腫形成3 例，Ranson評分≥3分1例，輕型7例。PEG-ASP累積用量為0的1例，4 000 IU/m26例，6 000 IU/m21例，10 000 IU/m22例（均為2次發病，首次發病時累積量4 000 IU/m2），16 000 IU/m21例。11例患兒主要表現為腹痛、惡心、嘔吐。

2.2 輔助檢查

11例患兒均伴有胰酶升高。影像學檢查B超均提示胰腺增大，密度欠均勻，其中伴有胰腺周圍積液4例，伴有胰腺假囊腫3例。由于患兒多處于化療后骨髓抑制期，需保護性隔離，故僅4例患兒完善腹部CT檢查，均提示胰腺增大，密度不均勻。低鈣血癥8例，白蛋白水平下降9例，凝血功能異常8例，主要表現為纖維蛋白原降低和部分活化凝血活酶時間延長。肝功能異常6例，高血糖3例，甘油三酯升高2例，腎功能受損1例，考慮為腫瘤溶解綜合征的表現（表1）。

2.3 并發癥及轉歸

并發癥主要包括感染，其中3 例血流感染，分別為大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌；深部真菌感染1 例；高血糖2 例，應用胰島素治療1 例，對癥支持治療血糖恢復1 例；低鈣血癥8 例，予葡萄糖酸鈣靜點及治療原發病后較快糾正。5 例患兒首次發病治愈后再次接受PEG-ASP 治療未再發生胰腺炎，其中1 例在延遲強化治療階段死于銅綠假單胞菌感染所致膿毒癥、感染性休克；1 例在鞏固治療階段因深部真菌感染、感染性休克及多臟器功能衰竭搶救無效死亡；2例患兒發生兩次胰腺炎；3例患兒出現胰腺假囊腫，胰腺假囊腫脹形成時間分別為22 天、17天、25天，其中1例為第2次胰腺炎，均外科手術引流治療，1例引流術后已恢復化療尚未拔引流管，1例因合并中樞神經系統白血病、呼吸循環衰竭搶救無效死亡，1 例因慢性胰腺炎多個胰腺假囊腫延遲化療5個月，后白血病復發放棄治療；2例伴消化道出血，均為危重癥終末期伴有凝血機制障礙不除外彌漫性血管內凝血患兒。

表1 合并AP的兒童ALL患兒部分臨床化驗指標

3 討論

ALL 是兒童最常見的血液系統腫瘤［8］。隨著細胞遺傳學分子生物學研究領域的進步、化療方案的不斷改進，加之靶向治療、CAR-T及造血干細胞移植等越來越多的治療手段，兒童ALL 的治愈率已接近100%，尤其是危險度為低危和中危的患兒。近年來，專家們開始致力于在不影響療效的前提下如何調整治療方案以最大限度地降低藥物毒性，如使用右雷佐生降低蒽環類抗生素對心肌的損傷［9］、研究PEGASP的個體化治療等。

兒童ALL 并發胰腺炎是較常見且嚴重的治療相關并發癥，多由藥物引起，如PEG-ASP、L-ASP 和糖皮質激素，其中以PEG-ASP相關最常見，發病率約為6.7%～18.0%［10］。PEG-ASP 是一種對于門冬酰胺酶進行聚乙二醇化學偶聯修飾后的新型門冬酰胺酶，半衰期是L-ASP 的4～6 倍且無速發性免疫過敏反應［11］。門冬酰胺酶誘導胰腺炎的機制尚未明確，但從根本上不同于其對ALL 中腫瘤細胞的治療作用。門冬酰胺酶對腫瘤細胞的治療作用依賴于門冬酰胺的消耗［12］，與正常細胞相比，惡性細胞無法合成門冬酰胺，而門冬酰胺酶引起的胰腺炎的副作用則歸因于信號轉導機制的激活，包括蛋白酶活化受體（PAR2）、細胞內信使三磷酸肌醇（IP 3）和煙酸酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）以及細胞內IP 3 受體、蘭尼堿受體（RYRS）和兩孔陽離子通道（TPCS）等。與其他胰腺炎誘導劑一樣，門冬酰胺酶引起細胞內鈣離子（Ca2+）的釋放，隨后大量Ca2+入胞，由于細胞內線粒體三磷酸腺苷（ATP）水平的降低，大幅減少了Ca2+的出胞。過多Ca2+激活下游信號通路所致的細胞毒性作用引起廣泛的細胞組織壞死。因此，門冬酰胺酶對胰腺的作用與門冬酰胺耗竭與否無關［13］。臨床很難預先判定有患病風險因素的患兒，治療方面以對癥支持治療為主［14］。諸多為輕癥病例，重癥少見，且重癥胰腺炎不建議再接受PEG-ASP治療。

AP是胰腺的突發炎癥，導致胰腺內酶的活化造成自身腺體的消化和炎癥，具有廣泛的臨床特征，從輕癥和自限性病程到重癥病歷，甚至發展為多臟器功能衰竭或死亡［15］。本研究中，11例患兒均伴有腹痛、惡心、嘔吐表現，胰酶及脂肪酶水平明顯升高，影像學提示胰腺腫大或伴胰周積液，甚至有假囊腫形成，其中10例繼發于PEG-ASP治療后，累積用量4 000～16 000 IU/m2，8例為初始化療期間發病。除上述表現外，伴隨有低白蛋白血癥、低鈣血癥、凝血功能異常、高甘油三酯血癥及高血糖等表現。

本研究顯示，PEG-ASP 劑量與是否發生胰腺炎無關，目前國內外文獻鮮見對此問題進行深入探討。與文獻報道相似的是，多數病例發生在治療初始階段，認為可能與患兒基礎狀態較差，且聯合化療初期有糖皮質激素等可能導致胰腺炎的因素有關。糖皮質激素誘發胰腺炎，尤其應提起注意。本研究中1 例T-ALL 患兒，是唯一未使用PEG-ASP 即發生胰腺炎的病例，其在合并高白細胞血癥、應用環磷酰胺加地塞米松減積治療期間出現腫瘤溶解綜合征時發生的急性胰腺炎。本研究組曾考慮是否腫瘤溶解或環磷酰胺誘發胰腺炎，但國內外文獻鮮見相關報道，經綜合考量，認為糖皮質激素誘發者可能性最大。因此對于病因的分析仍有很多問題可以探討，計劃進一步收集病例，進行病歷對照研究分析病因。

由于門冬酰胺酶制劑在兒童ALL 治療中的重要地位，即使發生相關的胰腺炎也不能完全摒棄應用。一項包含1～45歲患者的大樣本研究指出，僅對于預期有白血病復發高風險的患兒考慮再次使用門冬酰胺酶，因為多項研究表明降低門冬酰胺酶治療強度會增加復發風險［16］。

治療及預后方面，本研究中所有患兒均給予禁食、抑制腺體分泌、抑酸、胃腸道外營養等治療，禁食時間長短依據病情輕重及影像學變化有所不同。隨著對疾病的認識加深及診療水平的提升，臨床工作中對病情危險度的評估及各項化驗指標的監測頻度有了更加豐富的經驗，延長隨診時間，個體化用藥，提高早期確診率，有助于指導后期用藥及改善預后。

綜上所述，AP 是兒童ALL 治療過程中常見的不良反應，多為門冬酰胺酶治療相關并發癥，糖皮質激素亦可誘發本病，聯合化療早期發病為主，病情輕重不一，重癥患兒不建議再接受門冬酰胺酶治療，監測各項化驗指標及影像學檢查有助于評估病情，指導后期用藥。