阿來替尼治療ALK基因融合重排NSCLC腦轉移瘤的臨床療效分析

約2%～7%非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者會發生ALK基因融合重排［1］。與ALK基因無融合重排相比，ALK基因融合重排的NSCLC患者更容易出現腦轉移［2-3］。一項回顧性研究表明，ALK陽性NSCLC患者的2年及3年累積腦轉移發病率分別為45.5%和58.4%［4］。克唑替尼是第一代ALK抑制劑，對于ALK基因融合重排的晚期NSCLC患者，療效明顯優于化療，但對基線有腦轉移的患者臨床效果不佳［5］。近年來，一項ALEX Ⅲ期研究報道［2，6］，阿來替尼用于晚期ALK陽性NSCLC患者的一線治療時，顯示出了良好的療效，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）高達34.8個月。2018年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）推薦阿來替尼作為ALK陽性NSCLC患者的一線治療藥物［7］。但對于基線腦轉移陽性的NSCLC患者，阿來替尼療效的臨床研究及報道較少。本研究回顧性分析了2016年8月至2019年10月天津醫科大學腫瘤醫院收治的34例ALK基因融合重排且伴有腦轉移的NSCLC患者資料，旨在分析阿來替尼單藥在ALK陽性NSCLC腦轉移患者治療中的臨床療效及不良反應。

1 材料與方法

1.1 病例資料

分析2016年8月至2019年10月天津醫科大學腫瘤醫院收治的存在EML4-ALK基因融合重排且伴有腦轉移的NSCLC 患者34 例，其中接受阿來替尼的單藥治療的患者13例（38.2%），中位年齡51（35～72）歲，男性7例（53.8%），女性6例（46.2%），共19個腦轉移瘤病灶（表1）。

納入標準：1）原發灶或轉移灶取得組織并通過病理學診斷確診為NSCLC，采用免疫熒光原位雜交法檢測為ALK基因陽性，頭顱核磁顯示可測量轉移病灶1～3個；2）接受過至少2個月的阿來替尼治療（600 mg，bid）；3）未接受過化療及其他酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物治療；4）根據實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1），至少含1個可測量病灶。

表1 患者臨床特征

排除標準：1）曾確診或接受治療過其他惡性腫瘤；2）既往神經或精神病史；3）存在嚴重呼吸、心血管和肝腎疾病。

1.2 治療方法

1.2.1 開顱手術治療 手術標準：顱內單發腫瘤病變直徑>3 cm、顱外無法獲得病理診斷、顱內可測量病灶中同時有1～3個責任病灶。治療前完成相關檢查（血常規、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標志物和心肺功能等），并對患者的一般狀態進行評估，無手術禁忌證者可行開顱手術治療。術后行病理組織學檢查及基因檢測。

1.2.2 經皮肺部腫瘤穿刺術 顱內病灶較小且無高顱壓癥狀的患者，需在CT定位引導下，經皮穿刺肺部腫瘤，獲得病變組織并行病理組織學檢查及基因檢測。

1.2.3 射波刀治療 對未行手術切除的顱內轉移病灶給予射波刀放射外科治療（Cyberknife stereotactic ra?diosurgery，CK-SRS）。所有患者治療前行強化MRI掃描（T1，層厚1.2 mm）和強化CT掃描（層厚1.5 mm）。腫瘤體積定義為強化MRI或強化CT顯示的強化病灶體積，在CT和MRI圖像融合后勾畫GTV，計劃治療體積定義為GTV外放1.6 mm，并勾畫腦干、晶狀體、視交叉等重要危及器官。治療計劃由Multi Plan 4.6.0軟件完成。治療時所有患者均由面網固定，采用顱骨追蹤方式進行定位。

1.2.4 阿來替尼靶向治療 病變組織病理或基因檢測結果明確ALK基因融合重排后即開始口服阿來替尼（600 mg，bid），直至出現不可耐受不良反應或顱內疾病進展。

1.2.5 療效評價及不良反應評估 采用實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）。療效評估結果包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）及疾病進展（progressive disease，PD）。服用阿來替尼治療后每2～3個月隨訪1次，每隔3個月行頭部MRI強化檢查，腫瘤控制定義為治療后定期復查頭MRI未發現病變體積明顯增大或無新發病灶。顱內病灶進展定義為顱內病灶體積增大或顱內出現新發病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）定義為達到CR 和PR 的患者比例，疾病控制率（disease control rate，DCR）定義為達到CR、PR和SD的患者比例。

不良反應的評估指標包括肝腎功能變化、血常規變化、胃腸道反應情況、皮膚出現皮疹潰瘍等情況，以及神經功能障礙。

1.2.6 隨訪 隨訪日期截至2019年10月1日，顱內無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為阿來替尼一線治療開始至顱內病灶進展或死亡的時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。顱內mPFS采用Kaplan-Meier法計算，組間差異采用Log-rank分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況

截至2019年10月1日，中位隨訪時間為24.5（18.5～36）個月，全部患者生存，隨訪率100%。

2.2 治療情況

局部治療：13例患者均以腦轉移為首發診斷。其中6例（46.2%）為顱內單發病灶合并明顯神經功能癥狀或高顱壓癥狀，行開顱手術治療；3例（23.1%）顱內病灶體積較小，行肺部腫瘤穿刺術明確病理后，顱內病灶行CK-SRS；4例（30.8%）為顱內多發轉移灶同時合并明顯的神經功能癥狀或高顱壓癥狀，行開顱手術將顱內責任病灶切除后，顱內其余的小病灶行CK-SRS。

靶向治療：全部患者口服阿來替尼（600 mg，bid）單藥治療，服藥時間均≥18.5個月。

2.3 生存情況及療效評價

截至隨訪時間，顱內mPFS 為24.5 個月（95%CI：19.803～29.197），圖1為所有患者的Kaplan-Meier 生存曲線。顱內腫瘤療效評價：13例中7例可以評價，7例CR，顱內ORR 為100%，顱內DCR 為100%。第1年無病例進展，第2年出現顱內進展者5例，第3年出現顱內進展者8例。1年的顱內累積發病率為0，2年的顱內累積發病率為38.5%。單因素分析發現，患者的性別、年齡、吸煙史、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、顱內病灶數量、腫瘤最大直徑及局部治療方式與患者的顱內PFS無顯著相關性（表2）。由于病例數較少，故不能對接受靶向治療的基線有腦轉移的ALK陽性NSCLC患者進行多因素分析。

圖1 患者顱內PFS

表2 ALK陽性NSCLC腦轉移患者預后的單因素分析

2.4 不良反應

不良反應評估顯示患者對藥物的耐受性較好。最常見的不良反應為轉氨酶升高、血肌酐磷酸激酶升高、輕度視覺模糊以及胃腸道的反應。其中Ⅲ級不良反應2 例，Ⅳ級不良反應1 例，分別為轉氨酶升高、血肌酐磷酸激酶升高及皮疹，給予對癥治療后明顯好轉，繼續服藥（表3）。

表3 不良反應 例（%）

2.5 腦轉移進展后的治療

隨訪結束時本組13 例患者均出現顱內進展，其中4 例患者未做進一步治療，其余9 例患者行CKSRS 或全顱放療，其中4 例給予培美曲塞及卡鉑化療，同時繼續聯合阿來替尼靶向治療，5 例患者增加阿來替尼劑量，截至隨訪結束全部生存。

3 討論

ALK基因融合重排的晚期NSCLC的特點包括患者發病年齡輕、易發生腦轉移和預后差，約15%～35%ALK陽性NSCLC患者診斷時存在中樞神經系統（central nervous system，CNS）轉移［8-9］。基線存在CNS轉移是ALK陽性NSCLC患者的不良預后因素［10］。克唑替尼是第一代ALK-TKI，一項回顧性研究結果表明，在治療基線無腦轉移的NSCLC 患者中，20%患者會出現腦轉移，在NSCLC 腦轉移患者接受顱內局部治療后再接受克唑替尼治療的患者中，72%患者會出現CNS病灶的第二次進展；109例基線有腦轉移的肺癌患者接受克唑替尼治療后的ORR 僅18%［5］。這一現象可能與克唑替尼的血腦屏障滲透率低有關［11-13］。塞瑞替尼是第二代ALK-TKI，ASCEND-4研究結果提示，對于基線存在腦轉移的患者，塞瑞替尼組與化療組的顱內病灶ORR分別為72.7%和27.3%，mPFS 分別為10.7 個月和6.6 個月（HR=0.70，95%CI：0.44～1.12）［14］。雖然對顱內轉移瘤具有一定治療效果，但是由于血腦屏障中P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gP）的存在，塞瑞替尼的血漿-腦滲透率較低，導致腦內的塞瑞替尼濃度無法達到控制疾病所需的暴露量［15］。在接受塞瑞替尼治療后疾病進展的ALK陽性NSCLC患者中，42%以CNS轉移為首發癥狀［14］。

與克唑替尼相比，阿來替尼在ALK 陽性NSCLC的治療中有更好的療效和更低的不良反應率［2］，并且不同于克唑替尼及塞瑞替尼，阿來替尼并非P-gP 的底物，可以穿過血腦屏障，因此腦脊液中的藥物濃度較高［16］。Shaw 等［17］研究報道，阿來替尼治療克唑替尼耐藥的NSCLC 患者，mPFS 為8.1 個月（95%CI：6.2～12.6），1年總生存率（overall survival，OS）為71%（95%CI：61～81）。近期，ALEX 研究報道［6］，作為基線存在CNS 轉移患者的一線治療，阿來替尼組顱內mPFS 高達27.7 個月（95%CI：9.2～NE），克唑替尼組僅為7.4個月（95%CI：6.6～9.6）。本研究病例研究結果提示，至隨訪結束13例患者均出現顱內進展，阿來替尼單藥治療的顱內mPFS 為24.5 個月，略小于AL?EXⅢ研究的結果，可能與本研究樣本量較少有關，隨著病例數的增加及隨訪時間的延長，可能會提高顱內PFS。但是對比接受塞瑞替尼治療后的顱內mPFS僅為10.7 個月［14］，24.5 個月的顱內mPFS 已使患者明顯獲益。

目前，對于驅動基因陽性NSCLC 患者若出現顱內轉移瘤，應先行放療還是靶向治療仍未達成共識。Gadgeel 等［18］研究發現，基線存在腦轉移瘤的患者接受放療后再行阿來替尼靶向治療，mPFS>11 個月（11 個月～NR），1年累積發病率為8.6%（95%CI：1.4～24.4），而不接受放療患者的mPFS僅為14個月，1年累積發病率為20.5%（95%CI：9.5～34.4），提示先放療再行靶向治療可能會延長患者PFS 并降低顱內腫瘤進展的風險。本研究病例顱內可測量病灶得到局部治療（手術及SRS）的基礎上，口服阿來替尼單藥靶向治療，顱內1年累積發病率為0（0/13），2年累積發病率為38.5%（5/13），提示阿來替尼可以降低顱內腫瘤進展的風險。

根據ALEX 研究的結果，阿來替尼3～4 級不良反應的發生率為32%，克唑替尼組為56.7%。阿來替尼常見的不良反應為轉氨酶升高、便秘、消化道反應等，嚴重的不良反應較為少見，提示阿來替尼安全性顯著優于克唑替尼。本研究患者表現出較好的藥物耐受性，針對3～4級不良反應，給予對癥治療后癥狀消失，無患者因為不良反應而停藥。

綜上所述，本研究回顧性分析提示在顱內可測量病灶得到局部治療后，阿來替尼作為ALK 基因融合重排NSCLC 腦轉移的一線治療效果明顯，顱內累積發生率較低，明顯延長患者的顱內PFS，OS結果值得期待，不良反應較輕，患者耐受性較好。本研究不足之處在于樣本量較小，隨訪時間相對較短，截至隨訪日期尚無完整的OS 數據。未來，將設立臨床同期病例作為對照進行隊列研究，如將單純手術切除、單純放射治療或聯合上述兩種方案處理局部病灶作為對照組，以同期局部治療后采用阿來替尼進行治療病例為治療組，對比兩組mPFS 差異，所得結論作為提升阿來替尼作為一線藥物治療ALK陽性肺癌腦轉移的循證醫學證據，將更具說服力。