基于生命/影像組學(xué)的精準(zhǔn)組學(xué)放射治療研究進(jìn)展

蔡凱　黃貴華

摘要：惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率均較高，基因組測(cè)序?yàn)槟[瘤精準(zhǔn)醫(yī)療帶來(lái)了革命性的變化。本文從國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀出發(fā)，介紹生命組學(xué)技術(shù)、影像組學(xué)的概念和方法框架與人工智能（AI）技術(shù)引領(lǐng)的新技術(shù)革命。分析精準(zhǔn)組學(xué)放射治療的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和全球的研究進(jìn)展。對(duì)基因組學(xué)及或影像組學(xué)技術(shù)可獲得腫瘤和個(gè)體的遺傳信息和生物學(xué)特征進(jìn)行綜述，以期為放射治療適應(yīng)證評(píng)估、治療方案的制定和放射劑量分配更加準(zhǔn)確的提供參考。

關(guān)鍵詞：生命組學(xué);影像組學(xué);人工智能;放射治療

中圖分類號(hào)：R730.55? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.010

文章編號(hào)：1006-1959（2020）14-0027-05

Research Progress of Precise Omics Radiotherapy Based on Life/Imaging Omics

CAI Kai，HUANG Gui-hua

（Radiotherapy Center，the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，

Nanning 530021，Guangxi，China）

Abstract：The morbidity and mortality of malignant tumors are relatively high， and genome sequencing has brought revolutionary changes to precision medical treatment of tumors. Based on the current research situation at home and abroad， this article introduces the concepts and method framework of life omics technology， imaging omics and the new technology revolution led by artificial intelligence （AI） technology. Analyze the technical advantages of precision omics radiotherapy and global research progress. The genomics and/or imaging technology can obtain the genetic information and biological characteristics of tumors and individuals， in order to provide a more accurate reference for radiotherapy indication evaluation， treatment planning and radiation dose allocation.

Key words：Life omics;Imaging omics;Artificial intelligence;Radiotherapy

腫瘤是極其復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，人類基因組測(cè)序?yàn)榫珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代鋪平了道路，使得為患者提供最佳治療方案成為可能。人工智能（AI）放射治療計(jì)劃模型的建立和基于“Internet+醫(yī)療”的遠(yuǎn)程智能放射治療質(zhì)量控制系統(tǒng)正在進(jìn)行中。智能醫(yī)學(xué)將改變未來(lái)的醫(yī)學(xué)模式，生命組學(xué)和影像組學(xué)的發(fā)展將給放射治療帶來(lái)革命性的變化，現(xiàn)綜述如下。

1背景

1.1生命組學(xué)技術(shù)? 腫瘤涉及DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物水平的多種異常，是一種復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病。從中心定律衍生的組學(xué)方法有基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)[1]。基因組學(xué)的發(fā)展離不開(kāi)DNA測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步。目前主要的測(cè)序技術(shù)有全基因組測(cè)序（WGS）、全外顯子測(cè)序（WES）和染色體微陣列分析（CMA）。前兩種主要識(shí)別基因組變化，后兩種主要識(shí)別基因拷貝數(shù)變化，循環(huán)DNA（cfDNA）和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）是一個(gè)新的研究領(lǐng)域。腫瘤基因組學(xué)的應(yīng)用主要包括以下4個(gè)方面：①驅(qū)動(dòng)突變的識(shí)別;②與雜合性丟失相關(guān)的CNVs和拷貝數(shù)（LOH）;③cfDNA來(lái)源于凋亡或壞死的腫瘤細(xì)胞，其突變代表了細(xì)胞起源的遺傳背景，其水平與腫瘤分期有關(guān);④遺傳種系變異，遺傳種系變異與腫瘤基因體細(xì)胞突變有關(guān)，提示特異的種系背景可能影響腫瘤的發(fā)生。高效、高通量測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，顯著提高了基因組學(xué)的分析效率，揭示了腫瘤突變基因的更多內(nèi)容，為腫瘤的準(zhǔn)確診斷和治療奠定了基礎(chǔ)[2]。

1.2基因檢測(cè)技術(shù)? 隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，揭示腫瘤進(jìn)展中分子特征變化的分子診斷技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于遺傳性疾病診斷、腫瘤突變基因檢測(cè)，伴隨診斷和預(yù)后評(píng)估等領(lǐng)域，尤其在腫瘤的診斷和治療中起到越來(lái)越重要的作用[3]，但仍存在許多挑戰(zhàn)。多組學(xué)分析集成了不同的組學(xué)數(shù)據(jù)，復(fù)雜的大數(shù)據(jù)量對(duì)生物信息平臺(tái)的分析能力提出了更高的要求;多組學(xué)技術(shù)在臨床和醫(yī)療中的應(yīng)用還存在很多問(wèn)題，例如多組學(xué)方法提供了許多潛在的生物標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)，但要探索顯著提高早期發(fā)現(xiàn)率和總體生存率的方法還有很長(zhǎng)的路要走。

3.2腫瘤放射敏感性模型的建立? 建立腫瘤放射敏感性模型是精準(zhǔn)組學(xué)放射治療的基礎(chǔ)。在惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物以更好地診斷和治療該疾病是分子醫(yī)學(xué)時(shí)代基本原則[18]。在放射腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐中，很難完全確定各種惡性腫瘤的特異性生物標(biāo)記基因;在“組學(xué)”時(shí)代，高通量數(shù)據(jù)集的產(chǎn)生為從不同角度識(shí)別惡性腫瘤的標(biāo)記基因提供了機(jī)會(huì)，調(diào)控通路被認(rèn)為類似萬(wàn)維網(wǎng)的復(fù)雜交互網(wǎng)絡(luò)。因此，了解調(diào)控通路網(wǎng)絡(luò)的第一步是定義其組成和組織。為了解惡性腫瘤內(nèi)在放射敏感性，有學(xué)者基于生物學(xué)或臨床的基礎(chǔ)建立了一個(gè)系統(tǒng)的放射敏感性模型[19]。該模型正確地預(yù)測(cè)22/35細(xì)胞系的細(xì)胞放射敏感性（SF2，1rbapa48，rgs19，r5pia，P=0.002）與惡性腫瘤的放射敏感性密切相關(guān)，其過(guò)度表達(dá)提示三種腫瘤細(xì)胞系的放射敏感性更高[20];此外，過(guò)度表達(dá)也導(dǎo)致細(xì)胞在細(xì)胞周期的G2/M期和AKT的去磷酸化中所占的比例更高。研究小組使用類似的方法來(lái)定義路徑/調(diào)控48個(gè)腫瘤細(xì)胞系的數(shù)據(jù)庫(kù)中的網(wǎng)絡(luò)大小，高連接性基因被認(rèn)為是網(wǎng)絡(luò)的最重要組成部分[21]。該研究通過(guò)檢查5個(gè)以上的連接中樞，確定了10個(gè)與腫瘤細(xì)胞放射敏感性相關(guān)的基因[c-jun，HDAC1，RELA（NFKB的p65亞單位），pkcβ、sumo-1、c-abl、STAT1、AR、CDK1和IRF1]，見(jiàn)圖1。在10個(gè)基因中，HDAC1、pkcβ、NFKB、c-abl、STAT1、AR和CDK1已被開(kāi)發(fā)為放射增敏劑的靶 點(diǎn)[22，23]，這與接受化療和/或放療的乳腺癌患者的臨床結(jié)果相關(guān)[24]。

研究表明[25]，這10個(gè)基因的表達(dá)可以用于預(yù)測(cè)惡性腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在輻射敏感性。為了找到?jīng)Q定乳腺癌RT治療效益的生物變量，有研究者[26]開(kāi)發(fā)了一種基于檢測(cè)這10基因[c-Jun， HDAC1， RELA （p65subunit of NFKB ），PKC-beta，SUMO-1，c-Abl，STAT1，AR，CDK1 和IRF1]在惡性腫瘤病灶中的表達(dá)情況來(lái)估計(jì)惡性腫瘤細(xì)胞的放射敏感性的模型。使用該模型可以預(yù)測(cè)一個(gè)與腫瘤放射抵抗成正比的放射敏感性指數(shù)（RSI）和腫瘤細(xì)胞存活率（SF2）。目前有一些能夠預(yù)測(cè)輻射敏感性的系統(tǒng)生物學(xué)模型逐漸被開(kāi)發(fā)出來(lái)[27-29]。Speers C等[30]在Moffitt的前瞻性臨床試驗(yàn)中，驗(yàn)證該模型可作為兩個(gè)獨(dú)立（食管和直腸）癌癥患者病理反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子，并認(rèn)為該模型在放射腫瘤學(xué)的個(gè)性化治療中可能起著核心作用。致力于研究建立一個(gè)量化腫瘤細(xì)胞中放射敏感度指數(shù)（RSI）的方法，并根據(jù)不同腫瘤患者的RSI確定精確的輻射劑量，推動(dòng)精準(zhǔn)組學(xué)放療在臨床惡性腫瘤治療中的應(yīng)用，將是今后的研究熱點(diǎn)。

3.3放射腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)框架? 放療劑量調(diào)整模型（GARD）為設(shè)計(jì)基因?qū)虻姆派淠[瘤學(xué)臨床試驗(yàn)提供框架。

在放療的臨床實(shí)踐中，放療的治療效果不僅與放療敏感性相關(guān)，還與放療的劑量、分割次數(shù)等因素相關(guān)，為了將這些因素一起考慮進(jìn)去。有研究者將廣泛應(yīng)用的線性平方模型（linear quadratic equation，L-Q公式）與RSI相結(jié)合，提出了基因表達(dá)校正的放療劑量（GARD）的概念[31]。GARD是糅合了個(gè)體基因表達(dá)信息，同時(shí)將放射治療的放療劑量和分割次數(shù)考慮在內(nèi)，與腫瘤治療預(yù)后相關(guān)的一種模型，該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)GARD值越高，放射治療效果越好，臨床預(yù)后更好，GARD與RSI呈非線性相關(guān)[32]，見(jiàn)圖2。GARD是一種新的輻射劑量處方范式，為優(yōu)化和個(gè)性化放射劑量以匹配單個(gè)腫瘤的放射敏感性提供了第一次機(jī)會(huì)。GARD被認(rèn)為是放射腫瘤學(xué)中基因組驅(qū)動(dòng)的個(gè)性化方法的第一次機(jī)會(huì)，也是該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)[33，34]。

Scott JG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，GARD不僅與輻射劑量有關(guān)，而且與腫瘤特異性輻射敏感性有關(guān)。根據(jù)放療劑量的不同以及接受相同放療劑量的不同腫瘤，GARD值的分布也不同，該研究通過(guò)五組不同來(lái)源的腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)（包括2組乳腺癌數(shù)據(jù)以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌、胰腺癌數(shù)據(jù)）進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)GARD值均與臨床的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。GARD值在不同個(gè)體以及不同腫瘤類型中都不同，這也許能提示臨床不同個(gè)體對(duì)治療反應(yīng)的異質(zhì)性。GARD為我們提供了一種針對(duì)不同個(gè)體腫瘤放療敏感性來(lái)調(diào)整放療劑量的模型，為精準(zhǔn)化放射治療開(kāi)啟了新的篇章。

5總結(jié)及展望

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代下，放射治療需要根據(jù)腫瘤生物學(xué)個(gè)體化特性來(lái)匹配相應(yīng)的治療劑量，以期提供最優(yōu)的治療方案。大數(shù)據(jù)和人工智能正在給腫瘤放射治療帶來(lái)顛覆性的變化，治療的準(zhǔn)確性和有效性將得到提高，智能組學(xué)放射治療有望解決多年來(lái)放射治療面臨的問(wèn)題。精準(zhǔn)組學(xué)放射治療在臨床上的應(yīng)用和推廣，有利于推動(dòng)該技術(shù)和其他放射治療技術(shù)、治療方法的全面發(fā)展。研究基于基因組學(xué)的精確放射治療技術(shù)，使臨床上更準(zhǔn)確地制定個(gè)體化腫瘤患者的放射治療方案，必將加快攻克腫瘤的研究進(jìn)程，最終造福更多腫瘤患者。但是，精準(zhǔn)組學(xué)放射治療的廣泛應(yīng)用并非易事，最大的挑戰(zhàn)之一就是跨多個(gè)中心的圖像和相關(guān)元數(shù)據(jù)的管理以及在多中心臨床試驗(yàn)中進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證，以證明新發(fā)現(xiàn)的成像標(biāo)記物的臨床有效性和實(shí)用性。對(duì)于精準(zhǔn)放療，在大數(shù)據(jù)人工智能時(shí)代，精準(zhǔn)組學(xué)放射治療僅僅是開(kāi)始。

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收稿日期：2020-06-16;修回日期：2020-06-23

編輯/肖婷婷

基金項(xiàng)目：1.廣西衛(wèi)生健康委員會(huì)科研課題（編號(hào)：Z20201201）;2.廣西貴港市科技攻關(guān)項(xiàng)目（編號(hào)：貴科攻1407014）

作者簡(jiǎn)介：蔡凱（1972.11-），男，廣西貴港人，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療、中西醫(yī)結(jié)合綜合治療的臨床研究