“健脾利濕通絡方”聯合西藥治療脾虛腎絡瘀阻型特發性膜性腎病36例臨床研究

多慧玲 魏華娟 梁 燕 吳 笛 趙 揚

（石家莊市中醫院，河北石家莊050021）

特發性膜性腎病（IMN）是最為常見的成人原發性腎病綜合征的病理類型之一，該病的病理學特征為腎小球基底膜上皮細胞側可見較多的免疫復合物沉積，臨床表現為蛋白尿、血尿、水腫、高脂血癥等。IMN的病因病機尚未明確，可能與血清M型磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體、1型血小板反應蛋白7A域（THSD7A）以及缺乏25-羥維生素D3[25-（OH）D3]等因素有關[1-3]。西藥治療IMN主要選用糖皮質激素聯合非免疫抑制劑[4]，鹽酸貝那普利為治療IMN常用的血管緊張素轉化酶抑制劑[5]，但治療效果不佳且易出現肝功異常等不良反應。中醫藥治療IMN已成為研究熱點之一，且取得了令人滿意的療效。臨床發現IMN患者多見脾腎陽虛兼血瘀濕熱證，治宜健脾補腎利濕、清熱活血通絡。筆者以趙玉庸教授“腎絡瘀阻”病機學說為指導[6]，擬“健脾利濕通絡方”治療脾虛腎絡瘀阻型IMN，取得了較好的臨床療效，現將相關臨床研究結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年1月我院腎內科確診IMN且辨證屬“脾虛腎絡瘀阻證”的患者72例，按隨機數字表法分為治療組與對照組，每組36例。治療組男25例，女11例；平均年齡（46.22±10.45）歲；平均病程（8.54±2.41）個月；病情程度評分（7.14±1.31）分。對照組男23例，女13例；平均年齡（47.97±8.87）歲；平均病程（9.15±3.38）個月；病情程度評分（6.95±2.09）分。2組患者年齡、性別等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 根據《腎活檢病理學》[7]特發性膜性腎病的診斷標準，經腎穿刺活檢并結合臨床表現診斷為IMN。

1.2.2 中醫辨證標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]158中慢性腎炎“脾腎氣虛證”及“濕濁證”辨證標準，并結合本科室對IMN的臨床經驗，擬定“脾虛腎絡瘀阻證”辨證標準。主癥：腰脊酸痛（冷痛），疲倦乏力；全身浮腫，納少或脘脹；全身浮腫，泄瀉、五更泄瀉。次癥：精神萎靡；月經失調；肌膚甲錯或肢體麻木；舌苔白（白膩），有齒痕；脈沉細或沉遲無力。凡具備2項主癥及2項次癥者（舌脈必須具備其一），即可診斷脾虛腎絡瘀阻證。

1.2.3 病情程度評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]157中慢性腎炎輕重分級標準對病情分級后根據自擬評分標準評分。重度：24 h尿蛋白定量在2.1～3 g，腎功能不正常（血肌酐≥133～442 μmol/L），明顯浮腫，明顯血瘀證表現（面色晦暗或黧黑，腰痛固定或呈刺痛，肌膚甲錯或肢體麻木，舌色紫暗或有瘀點、瘀斑，脈象細澀，尿纖維蛋白降解產物含量升高，血液流變學檢測全血黏度、血漿黏度升高。具備2項表現者即可確定血瘀證）；中度：24 h尿蛋白定量持續在1～2 g，腎功能正常，浮腫可輕可重，有血瘀證臨床表現（具備上述1項血瘀證表現者即可確定）；輕度：24 h尿蛋白定量持續在1 g以下，腎功能正常，浮腫不明顯，有或無血瘀證臨床表現。按輕、中、重度分別記3、6、9分。

1.3 納入標準 經腎穿刺活檢，確診為IMN腎病（病理分期為Ⅰ期或Ⅱ期，腎功能正常者）；臨床表現為重度水腫，且24 h尿蛋白定量≥3.5 g，且≤6.0 g，血肌酐≤132 μmol/L；符合中醫辨證“脾虛腎絡瘀阻”型；年齡在15～65歲；愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 繼發性膜性腎病、妊娠期及哺乳期婦女、腎功能異常者；合并有嚴重精神類疾病和心腦血管、肝臟及造血系統等嚴重原發性疾病者；肝炎、腫瘤、藥物等引起的繼發性膜性腎病患者；使用免疫抑制劑者；未按規定服藥，無法判斷藥物療效，或患者病情資料不全等影響療效安全性判斷者。

2 治療方法

2.1 對照組 予口服鹽酸貝那普利片（洛汀新，北京諾華制藥有限公司，批號：H20030514，規格10 mg×14片），1片/d。如咳嗽明顯可改用血管緊張素受體拮抗劑，口服厄貝沙坦（安博維，賽諾菲制藥有限公司，批號：J20130049，規格0.15 g×7片），1片/d（本研究所有患者均未使用該藥）。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑健脾利濕通絡方。藥物組成：黃芪20 g，茯苓15 g，澤瀉10 g，炒白術12 g，土茯苓10 g，車前子15 g，冬瓜皮15 g，蟬蛻10 g，地龍10 g，酒烏梢蛇10 g，龜甲9 g，積雪草15 g，丹參10 g，紅花10 g，玄參12 g，麥冬12 g。兼有胸水者加大腹皮15 g，葶藶子9 g。中藥湯劑由石家莊市中醫院制劑室提供。水煎250 mL，每日1劑，分早晚2次服。

2組療程均為12周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 24 h尿蛋白定量 治療前與治療第1、3、6、12周時檢測2組患者24 h尿蛋白定量。

3.1.2 血清學指標 治療前后檢測2組患者血清白蛋白、肌酐、甘油三酯、膽固醇水平。

3.1.3 血清M型磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體陽性率 治療前后檢測2組患者血清PLA2R抗體陽性率。依據BECK等[1]研究，血清PLA2R抗體檢測范圍在20～1500 RU/mL為陽性。

3.1.4 中醫證候積分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]158制定脾虛腎絡瘀阻中醫證候評分量表：主癥（腰脊酸痛或冷痛，疲倦乏力，納少脘脹，五更泄瀉，全身浮腫）根據癥狀的無、輕、中、重分別賦0、3、6、9分；次癥（精神萎靡，月經失調，肌膚甲錯，肢體麻木，舌苔白或白膩，有齒痕，脈沉細或沉遲無力），根據癥狀的無、輕、中、重分別賦0、1、2、3分。

3.2 療效判定標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]162制定。臨床控制/痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；尿蛋白持續陰性或24 h尿蛋白定量正常，腎功能正常。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；尿蛋白持續減少50%，腎功能基本正常（與正常值相差不超過15%）。有效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥30%，24 h尿蛋白定量減少25%，腎功能有改善。無效：中醫臨床癥狀、體征及實驗室指標均無改善或加重。總有效率（%）=（臨床控制/痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

3.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行分析。計量資料用（）表示，組內比較采用獨立樣本 t 檢驗，組間比較采用配對 t 檢驗，計數資料組間比較選用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者治療前與治療第1、3、6、12周時24 h尿蛋白定量比較 見表1。

3.4.2 2組患者治療前后血清白蛋白、肌酐、甘油三酯、膽固醇水平比較 見表2。

3.4.3 2組患者治療前后血清PLA2R抗體陽性率比較 治療組與對照組治療前血清PLA2R抗體陽性率分別為69.44%、75.00%，治療后分別為13.88%、30.55%，均明顯低于本組治療前（P＜0.05）。治療組治療后血清PLA2R抗體陽性率明顯低于對照組（P＜0.05）。

3.4.4 2組患者治療前后中醫證候積分比較 治療組與對照組治療前中醫證候積分分別為（34.25±7.41）分、（36.71±7.62）分，治療后分別為（11.19±8.73）分、（18.23±9.39）分，均明顯低于本組治療前（P＜0.05）。治療組治療后中醫證候積分明顯低于對照組（P＜0.05）。

3.4.5 2組患者臨床療效比較 見表3。

表1 治療組與對照組治療前與治療第1、3、6、12周時24 h尿蛋白定量比較（） 單位：g

表1 治療組與對照組治療前與治療第1、3、6、12周時24 h尿蛋白定量比較（） 單位：g

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組同期比較，*P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療第1周 治療第3周 治療第6周 治療第12周治療組 36 5.64±3.11 4.61±2.11 3.15±0.35 1.15±0.98#* 0.16±0.21#*對照組 36 5.60±2.40 4.79±1.01 3.89±2.11 2.19±3.15 1.87±2.01#

表2 治療組與對照組治療前后血清白蛋白、肌酐、甘油三酯、膽固醇水平比較（）

表2 治療組與對照組治療前后血清白蛋白、肌酐、甘油三酯、膽固醇水平比較（）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 時間 例數 血清白蛋白/（g/L） 血肌酐/（μmol/L） 甘油三酯/（mmol/L） 膽固醇/（mmol/L）治療組 治療前 36 21.85±2.91 95.36±12.82 3.56±0.64 10.84±4.13治療后 33.14±3.39#* 98.12±11.87 1.41±0.18# 5.28±3.05#對照組 治療前 36 21.24±2.85 93.81±14.01 3.51±0.61 11.38±3.18治療后 28.92±3.18# 99.83±11.61 1.31±1.21# 5.41±2.87#

表3 治療組與對照組臨床療效比較 單位：例

3.5 安全性評價 對照組有3例患者出現肝功能輕度異常，藥物減量后緩解。

4 討論

IMN的發病機制復雜，西醫主要以激素聯合烷化劑或鈣調磷酸酶抑制劑、雷公藤多苷等免疫抑制藥物治療為主，長期服用易致骨髓感染、出血性膀胱炎等情況發生[9]，并加重腎臟組織損傷[10]。雷公藤多苷起效快，但不良反應較多，如消化道癥狀、月經紊亂、肝功能惡化等[11]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉化酶抑制劑等非免疫抑制藥物亦用于治療IMN以降低尿蛋白、改善腎臟微循環。對于血壓正常，腎病綜合征較嚴重者會引起腎臟缺血甚至急性腎損傷等副作用[12]。

IMN可歸屬于中醫學“水腫”“尿濁”等范疇，《諸病源候論·水腫病諸候》論述水腫的病機為“腎虛不能宣通水氣，脾虛又不能制水，故水氣盈溢，滲液皮膚，流遏四肢，故通身腫也”。中醫認為IMN的病因病機為虛實夾雜，一則陽不化氣、濕瘀阻絡，二則脾腎陽虛、風邪伏腎、濕瘀互結。本虛標實，以脾腎氣虛為本，氣滯、水濕、濕熱、瘀血為標[13-15]。我們把“絡病理論”與多年臨床實踐相結合，認為IMN患者多由脾腎虧虛、脾虛水停、血瘀陰傷、腎絡瘀阻導致脾虛腎絡瘀阻型IMN，故治以補腎健脾、化瘀滋陰通絡。健脾利濕通絡方是以五苓散、補陽還五湯合清營湯化裁而成。方中黃芪健脾益氣補腎，以補先天之本及后天之本，其含有的黃芪甲苷成分可減輕腎足細胞的損傷，用于治療膜性腎病[16]；茯苓、澤瀉、炒白術、土茯苓、車前子、冬瓜皮以利水消腫，有實驗表明茯苓多糖能明顯改善2型糖尿病小鼠的腎臟損傷[17]，白術的粗糖組分和石油醚組分能通過健脾利水改善大鼠脾虛水濕內停狀態[18]；龜甲、積雪草、玄參、麥冬清熱滋陰養血；丹參、紅花活血通絡化瘀；酒烏梢蛇主攻“腎臟之風”祛風濕通經絡，蟬蛻藥性輕涼，疏風活血，地龍寒咸降泄，善走竄，清熱利尿通絡，藥理研究發現三藥合用可降低蛋白尿，提高腎小球濾過率以修復腎臟[19-20]。諸藥合用共奏補腎健脾利濕，清熱滋陰活血，通絡化瘀之功。

24 h尿蛋白定量能夠比較準確地反映患者蛋白尿的嚴重程度，是臨床上判斷腎病綜合征的重要標志物之一[21]。血清中的白蛋白由肝細胞合成，臨床上通過檢測血清白蛋白以觀察腎臟的情況。肌酐屬于既被腎小球濾過但又不被腎小管重吸收的小分子，因此肌酐的濃度基本上能夠反映腎小球的濾過率[22]。甘油三酯和膽固醇升高繼發于腎病綜合征[23]。PLA2R抗體存在于絕大多數IMN患者機體內[24]，其對疾病的診斷具有相關性，有助于監測患者的病情和預后情況。

本研究結果表明，與單純西藥治療相比，加用健脾利濕通絡方治療脾虛腎絡瘀阻型IMN能提高總有效率（P＜0.05），改善24 h尿蛋白定量、血清白蛋白水平及血清PLA2R抗體陽性率、中醫證候（P＜0.05），且用藥安全。有關健脾利濕通絡方的確切作用機制仍待進一步研究。