間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對晚期上皮性卵巢癌的療效評價(jià)△

張圓圓，候曉東，張楚珺，王志偉

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院1婦科，2超聲科，3腫瘤科，河南 開封 475000

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是中老年女性常見的惡性腫瘤，早期診斷率低，病死率較高[1]。目前，初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primary debulking surgery，PDS）加化療是EOC的主要治療手段，但由于晚期EOC常伴有多器官轉(zhuǎn)移，PDS的減瘤滿意率較低，患者手術(shù)獲益受限[2]。間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）是對PDS減瘤不滿意患者實(shí)施的二次減瘤術(shù)，或聯(lián)合新輔助化療對手術(shù)相對禁忌證較多的患者實(shí)施的減瘤術(shù)[3]。目前，IDS能否使晚期EOC患者獲益仍存在爭議，有報(bào)道認(rèn)為IDS可以提高減瘤滿意率[4]，也有報(bào)道認(rèn)為IDS不能延長患者的生存時(shí)間[5]。本研究回顧性分析了132例晚期EOC患者的臨床資料，探討IDS與PDS對晚期EOC患者的療效，為臨床晚期EOC術(shù)式的選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2019年5月于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院首次診治的晚期EOC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受了PDS或IDS，且術(shù)后病理證實(shí)為EOC；TNM分期為Ⅲc～Ⅳ期[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床或?qū)嶒?yàn)室資料不完整；治療后復(fù)發(fā)；因任何原因未完成化療或未按時(shí)間節(jié)點(diǎn)接受化療。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入132例晚期EOC患者，根據(jù)手術(shù)方法的不同將其分為PDS組（n=87）和IDS組（n=45）。兩組患者的年齡、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期、病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方案

手術(shù)和化療方案參考《2013NCCN卵巢癌臨床實(shí)踐指南》[7]進(jìn)行。具體方案：PDS組行PDS手術(shù)后接受6～8個(gè)療程的化療；IDS組行PDS手術(shù)后接受3個(gè)療程的化療，然后再接受IDS手術(shù)，最后再進(jìn)行3～5個(gè)療程的化療。其中，PDS的切除范圍包括3種：①基本術(shù)式，切除子宮、雙側(cè)附件及部分或全部大網(wǎng)膜；②標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，在基本術(shù)式的基礎(chǔ)上清掃盆腔淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，包括或不包括闌尾；③擴(kuò)大術(shù)式，在標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的基礎(chǔ)上，盆、腹腔內(nèi)其他臟器部分或全部切除。化療方案：3周為1個(gè)療程，首選方案為紫杉醇+順鉑（TP），根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)情況可選擇環(huán)磷酰胺+表柔比星+順鉑（CAP）方案，出現(xiàn)耐藥則替換為異環(huán)磷酰胺+表柔比星+奧沙利鉑（IAP）方案。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者的PDS切除范圍。比較兩組患者的減瘤滿意率，即術(shù)后殘余腫瘤直徑≤1 cm或肉眼可見病灶完全切除患者的比例。記錄兩組患者的臨床療效，患者治療完成1個(gè)月后的影像學(xué)復(fù)查結(jié)果，進(jìn)行療效評價(jià)：實(shí)體腫瘤完全消失為完全緩解（complete response，CR）；腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積縮小超過50%，且其他病灶無增大、未出現(xiàn)新的病灶為部分緩解（partial response，PR）；最大腫瘤直徑和垂直直徑乘積縮小不超過50%，增加不超過25%為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積增大超過25%為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。記錄患者術(shù)前、PDS術(shù)后、第3次化療后及完成治療后的CA125水平。參考《WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)》[8]記錄患者的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功不全及周圍神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，連續(xù)測量數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PDS 切除范圍的比較

IDS組和PDS組分別有77.78%、47.13%的患者選擇基本術(shù)式。IDS組的PDS切除范圍小于PDS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.640，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者的PDS術(shù)式[n（%）]

2.2 減瘤滿意率和臨床療效的比較

IDS組患者的減瘤滿意率為66.67%（30/45），高于PDS組的48.28%（42/87），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.794，P＜0.05）。IDS組患者的臨床療效明顯優(yōu)于PDS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.377，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.3 血清CA125水平的比較

兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的血清CA125水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=62.711，P時(shí)間=0.000）；兩組患者的血清CA125水平組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=14.435，P組間=0.000）；兩組患者的血清CA125水平在時(shí)間和組間存在交互效應(yīng)（F時(shí)間×組間=83.214，P時(shí)間×組間=0.000）。術(shù)前和第3次化療后，兩組患者的血清CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。IDS組患者PDS后的血清CA125水平高于PDS組，完成化療后的血清CA125水平低于PDS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者的血清CA125水平（U/ml，±s）

表4 兩組患者的血清CA125水平（U/ml，±s）

組別PDS組（n=87）ⅠDS組（n=45）術(shù)前1141.7±438.9 1245.4±515.7 PDS后120.3±68.3 147.5±72.6第3次化療后37.4±17.1 38.9±14.7完成治療后16.9±3.5 10.5±2.2

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

IDS組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.89%（13/45），低于PDS組的51.72%（45/87），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.279，P＜0.05）。兩組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功不全、周圍神經(jīng)損傷的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

晚期EOC的治療難度大，尤其是部分胸腹部轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)徹底切除的難度巨大，一次性切除耗時(shí)長，風(fēng)險(xiǎn)較高，對醫(yī)院整體技術(shù)水平要求高[9]。因此，文獻(xiàn)報(bào)道PDS手術(shù)的減瘤滿意率一般僅為50%左右[10]，與本研究中PDS的減瘤滿意率相當(dāng)。減瘤滿意率與患者預(yù)后密切相關(guān)，Yang等[11]研究認(rèn)為，達(dá)到減瘤滿意的EOC患者的5年生存率明顯高于未達(dá)到減瘤滿意的患者。本研究結(jié)果顯示，IDS組患者的減瘤滿意率高于PDS組，臨床療效優(yōu)于PDS組（P＜0.05），治療后一個(gè)月的CR率達(dá)82.22%，提示IDS有助于提高患者的手術(shù)減瘤滿意率，并可能提高患者的生存率。

減瘤未滿意的原因較復(fù)雜，多數(shù)是因?yàn)槟[瘤殘存于結(jié)腸肝曲、脾曲大網(wǎng)膜及腸系膜根部等難切除的部位，也有患者因身體狀況、經(jīng)濟(jì)條件而不能承受更復(fù)雜的手術(shù)，加之中國具備開展上腹部手術(shù)綜合條件的醫(yī)院較少，大范圍腹腔手術(shù)的水平參差不齊，導(dǎo)致PDS切除范圍差別較大[12]。本研究中，IDS組PDS選擇基本術(shù)式的患者達(dá)77.78%，PDS組PDS選擇基本術(shù)式的患者僅為47.13%。基于此，本研究認(rèn)為，IDS在非三甲醫(yī)院晚期EOC患者的治療中有重要意義，如PDS時(shí)行基本術(shù)式，根據(jù)化療后殘存病灶的情況，若仍存在肉眼病灶，可將IDS作為補(bǔ)充手術(shù)。這與Hacker[13]的觀點(diǎn)類似，其認(rèn)為IDS手術(shù)可降低晚期EOC的手術(shù)難度，減少手術(shù)并發(fā)癥。

CA125是EOC細(xì)胞中提取的一種糖蛋白類抗原，亦存在于胚胎發(fā)育期體腔上皮，不存在于正常卵巢組織中，因此，常用于EOC的診斷、療效監(jiān)測和復(fù)發(fā)監(jiān)測等，靈敏度較高[14]。本研究中，術(shù)前和第3次化療后，兩組患者的血清CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PDS后，IDS組的血清CA125水平高于PDS組，這可能與兩組PDS術(shù)式選擇不同有關(guān)，IDS組77.78%的患者選擇基本術(shù)式，切除范圍小，殘留病灶較多；而治療結(jié)束后，IDS組的血清CA125水平低于PDS組，提示IDS組腫瘤細(xì)胞的總體清除程度可能更高。Shimoji等[15]研究指出，通過IDS手術(shù)，最終完成滿意減瘤的患者比例顯著提高，可能是由于IDS可以減少腫瘤與正常組織間的粘連，使腫瘤體積縮小，手術(shù)范圍減小，手術(shù)難度降低，為達(dá)到滿意減瘤創(chuàng)造了條件。

本研究中，在不良反應(yīng)發(fā)生情況方面，IDS組的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功不全和周圍神經(jīng)損傷的發(fā)生率均低于PDS組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于本研究納入的病例數(shù)較少。IDS組的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于PDS組，與相關(guān)研究的結(jié)果[16]類似。Phillips[17]的研究認(rèn)為，IDS手術(shù)安全、易耐受，雖然不能提高患者的5年生存率，但可以延長殘存肉眼可見腫瘤病灶患者治療后的無進(jìn)展生存時(shí)間。

綜上所述，IDS有助于提高晚期卵巢癌患者的手術(shù)減瘤滿意率和近期療效，且不會顯著增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。