浸潤性肺腺癌不同病理亞型的研究進(jìn)展

劉琳，焦宗林，曾媛，胡楠，于雁

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，哈爾濱 150041

肺癌是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，是全球惡性腫瘤患者死亡的首要原因[1-3]。近年來肺腺癌的發(fā)病率逐漸上升，目前已超過肺鱗癌的發(fā)病率，成為肺癌中最常見的組織學(xué)類型，約占原發(fā)性肺癌的60%[4-5]。而在新分類中推薦使用優(yōu)勢病理亞型進(jìn)行分類，定量各亞型的含量，而不再籠統(tǒng)地歸為混合型[6]。2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的新版肺腺癌組織分型采納了2011年國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society，ATS）及歐洲呼吸學(xué)會（European Respiratory Society，ERS）聯(lián)合發(fā)表的肺腺癌國際多學(xué)科新分類，將肺腺癌按照生長方式分為腺泡狀為主型腺癌（acinar predominant adenocarcinoma，ACI）、乳頭狀為主型腺癌（papillary predominant adenocarcinoma，PAP）、微乳頭狀為主型腺癌（micropapillary predominant adenocarcinoma，MPA）、貼壁狀為主型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）以及實體為主伴黏液分泌型腺癌（solid predominant adenocarcinoma with mucin production，SPA）5個亞型。各病理亞型具有其特有的組織學(xué)特征，影響著患者的生存及預(yù)后，引起了多學(xué)科學(xué)者的廣泛關(guān)注。本研究對浸潤性肺腺癌不同病理亞型的研究進(jìn)展作一綜述。

1 不同病理亞型肺腺癌的特征

1.1 ACI

ACI為肺腺癌中最常見的組織學(xué)類型，約占肺腺癌的55%，其腫瘤組織主要由腺泡和腺管（管狀）構(gòu)成，呈柱狀或立方形，腺腔及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見黏液[7]。根據(jù)腫瘤組織的分化程度，可分為高分化腺泡細(xì)胞癌、中分化腺泡細(xì)胞癌和低分化腺泡細(xì)胞癌。

1.2 PAP

PAP也是較為常見的肺腺癌組織學(xué)類型，多見于女性患者，約占肺腺癌的20%[8]。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點可分為兩種類型：①乳頭由立方形及矮柱狀細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞不產(chǎn)生黏液；②乳頭由立方形或高柱狀細(xì)胞構(gòu)成，腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生黏液，肺實質(zhì)及纖維血管間質(zhì)可有腫瘤組織浸潤。

1.3 MPA

MPA是指以微乳頭結(jié)構(gòu)為主的肺腺癌組織學(xué)類型，常見于女性，該結(jié)構(gòu)是一種缺乏纖維血管軸心的乳頭狀細(xì)胞簇[9]。微乳頭可附著于肺泡壁或脫落至肺泡腔內(nèi)。多項研究發(fā)現(xiàn)，MPA組織中細(xì)胞體積偏大，呈立方形，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性，部分病例可見沙礫體結(jié)構(gòu)[10-15]。伴微乳頭結(jié)構(gòu)的肺腺癌在2002年Amin等[16]的相關(guān)研究中首次出現(xiàn)，后因其獨特的組織學(xué)特點得到了國內(nèi)外學(xué)者們的廣泛研究。

1.4 LPA

LPA的腫瘤組織由肺泡Ⅱ型細(xì)胞和（或）Clara細(xì)胞組成，細(xì)胞形態(tài)與原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）類似，呈高柱狀，細(xì)胞核位于基部，細(xì)胞質(zhì)中含有豐富的黏液，腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁表面生長。當(dāng)浸潤灶至少一個最大直徑＞0.5 cm，伴有淋巴管、血管等組織浸潤時即可診斷為LPA，多見于男性患者。

1.5 SPA

SPA根據(jù)其分化程度屬于低分化腺癌，多見于男性。SPA的腫瘤組織呈實性團(tuán)塊，團(tuán)塊間可有少量纖維間質(zhì)。腫瘤細(xì)胞大小不一、形態(tài)不同；細(xì)胞膜清楚；細(xì)胞質(zhì)與其他組織類型相比較為豐富，可呈嗜酸性或清亮，腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生黏液；核異型，核膜厚，多數(shù)呈空泡狀，核仁明顯，核分裂活躍。

1.6 浸潤性腺癌變異型

浸潤性腺癌變異型可分為浸潤性黏液腺癌[原來的黏液型細(xì)支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）]、膠質(zhì)樣腺癌、胎兒型腺癌（低分化和高分化）、腸型腺癌。浸潤性黏液腺癌即不符合AIS和MIA診斷的那部分黏液型BAC（實際病灶＞3 cm或浸潤范圍＞5 mm的黏液型BAC）。腸型腺癌的形態(tài)學(xué)上類似于腸道腺癌，即高柱狀、管狀或篩狀腺癌，免疫學(xué)上表達(dá)至少一種結(jié)直腸癌標(biāo)志物，如尾部型同源框轉(zhuǎn)錄因子2（caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2）、黏蛋白 2（mucin 2，MUC2）等。

2 肺腺癌的基因狀態(tài)與靶向治療

2.1 肺腺癌的病理亞型與基因狀態(tài)

肺腺癌的病理亞型與患者的基因表達(dá)情況息息相關(guān)，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在腺泡狀、微乳頭狀、乳頭狀和貼壁狀為主型肺腺癌中均表現(xiàn)出較高的突變率，而相比之下則少見于實體為主型肺腺癌[17-18]。黏液腺癌較非黏液腺癌的EGFR基因突變率低[19-20]，但其v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）的突變率則較高，而貼壁狀為主型肺腺癌中的KRAS突變率較低[21]。這些研究都顯示出多種基因在肺腺癌不同病理亞型中的獨特表達(dá)情況。雖然現(xiàn)階段尚不能根據(jù)這些結(jié)果對肺腺癌患者的基因表達(dá)情況進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)測，但對臨床工作中肺腺癌的診斷及治療手段的選擇具有一定的指導(dǎo)意義。

2.2 肺腺癌與靶向治療

EGFR基因是肺腺癌較為典型的致癌驅(qū)動基因，尤其在亞洲人群中，突變率高達(dá)20%～40%[22]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對于亞裔肺癌患者，隨著吸煙量的增加，EGFR的突變率呈下降趨勢[23]。針對EGFR突變，全球首個分子靶向藥物吉非替尼被批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，以IPASS等研究為代表的臨床試驗證實了第一代和第二代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）與傳統(tǒng)化療相比顯著提高了客觀緩解率（objective remission rate，ORR）、無疾病進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）及生活質(zhì)量，而經(jīng)EGFR-TKI治療的EGFR野生型患者的ORR和PFS均低于接受化療的患者。之后陸續(xù)上市的EGFR-TKI（包括第一代的厄洛替尼和埃克替尼，第二代的阿法替尼和達(dá)可替尼，第三代的奧希替尼）均取得了有目共睹的療效。

研究報道，棘皮動物微管相關(guān)樣蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因的突變率僅為3%～6%，而在無吸煙史且EGFR/KRAS突變陰性的肺腺癌人群中其突變率約為17.1%[24]。針對EML4-ALK融合基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，第一代靶向藥物克唑替尼治療后患者的ORR達(dá)57%[25]。第二代靶向藥物包括阿來替尼和塞瑞替尼均具有較好的療效。

3 肺腺癌的病理亞型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

不同病理亞型肺腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不盡相同。Park等[26]回顧性分析了97例接受肺腺癌手術(shù)切除的患者，所有患者均行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)和解剖切除術(shù)。結(jié)果顯示，微乳頭狀為主及實體為主伴黏液分泌型肺腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于其他病理亞型的肺腺癌患者，提示肺腺癌的病理亞型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定的相關(guān)性。Zhao等[27]研究結(jié)果顯示，5種肺腺癌亞型中，微乳頭狀為主型患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高，為62.5%。Qin等[28]研究結(jié)果顯示，微乳頭狀及實體為主型肺腺癌可作為Ⅰa期肺腺癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。但目前針對肺腺癌分類與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究及報道相對較少，因此淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與病理亞型的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。

4 肺腺癌的病理亞型與預(yù)后

目前，肺腺癌患者的預(yù)后情況不甚樂觀，其5年生存率仍處于較低水平。多項回顧性研究揭示了肺腺癌病理亞型與患者預(yù)后的相關(guān)性，浸潤性肺腺癌中以貼壁狀為主型肺腺癌的預(yù)后最好，5年無病生存率為71%～96%，其次為腺泡狀為主型和乳頭狀為主型肺腺癌，而預(yù)后最差的則是微乳頭狀為主型及實體為主伴黏液分泌型肺腺癌[29-31]。同時，微乳頭狀為主型及實體為主伴黏液分泌型肺腺癌的復(fù)發(fā)率較高，中位無復(fù)發(fā)生存期較短，而貼壁狀為主型肺腺癌的復(fù)發(fā)率很低[27,32]。由此可見，微乳頭狀為主型肺腺癌患者有著較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，極有可能與其特有的微乳頭結(jié)構(gòu)相關(guān)。研究顯示，其他不伴有微乳頭結(jié)構(gòu)肺腺癌的預(yù)后明顯優(yōu)于含微乳頭結(jié)構(gòu)的肺腺癌[15,33]。但同時，Warth等[5]研究認(rèn)為實體為主伴黏液分泌型肺腺癌的預(yù)后優(yōu)于乳頭狀為主和微乳頭狀為主型肺腺癌，Strand等[34]認(rèn)為浸潤性黏液型患者較非浸潤性黏液型患者的預(yù)后差，但該研究結(jié)果尚存在爭議，可能與患者種族、生活方式、治療方式、基因狀態(tài)以及個體差異等因素有關(guān)。

肺腺癌的病理亞型除了可提示預(yù)后外，還在臨床治療方面給了諸多啟示。病理亞型與輔助化療療效可能存在相關(guān)性，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)微乳頭狀及實體為主伴黏液分泌型肺腺癌患者術(shù)后輔助化療可延長其無病生存期，腺泡狀為主型肺腺癌患者從中無明顯獲益[35]。由于微乳頭狀為主型肺腺癌患者具有較高的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險，因此若早期患者的腫瘤內(nèi)含有侵襲性強的成分，需要更加嚴(yán)格的輔助治療及密切隨訪[36]。

5 小結(jié)與展望

肺癌作為全球致死率最高的惡性腫瘤，長久以來嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。肺腺癌作為最常見的肺癌類型，其診斷、治療及預(yù)后判斷一直備受關(guān)注。2015年WHO的新版肺部腫瘤分類及2011年IASLC/ATS/ERS分類將浸潤性肺腺癌分為腺泡狀為主、乳頭狀為主等5種病理亞型。現(xiàn)階段針對這5種病理亞型的各項研究表明，每種亞型的獨特組織學(xué)特征影響著患者的基因表達(dá)及預(yù)后情況，這在肺癌的輔助診斷和預(yù)后判斷上均具有一定的臨床價值。不久的將來，或許可以通過肺癌患者的病理亞型，分析其疾病復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等預(yù)后情況，從而實現(xiàn)更精準(zhǔn)的診斷及治療。因此，關(guān)于浸潤性肺腺癌不同病理亞型的特征及預(yù)后分析仍需不斷深入的研究。