108例老年晚期非小細胞肺癌患者預后因素分析△

段樺，胡凱文，崔慧娟，彭艷梅，邱鈺芹，李嬙，張靜怡，張旭，申文

1北京中醫藥大學研究生院，北京 100029

2北京中醫藥大學東方醫院腫瘤科，北京 100078

3中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科，北京 100029

全球癌癥統計顯示每年新發和死亡肺癌病例分別為124萬和109萬例[1]，中國最新的數據分別為73.3萬和59.1萬例[2]，均居首位，造成了極大的社會負擔，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%。美國《監測、流行病學、結局數據庫》統計肺癌的平均診斷年齡為70歲，平均死亡年齡為72歲，65～74歲是最高發的年齡段，65歲以上人群總發病率和病死率分別為70.0%和72.8%，這一人群治療現狀堪憂[3]。老年患者因高齡、合并癥多、免疫力低下等原因，接受手術、放化療、免疫治療等機會相對較少，目前高質量臨床試驗也將老年尤其是70歲以上患者排除在外，故尚缺乏老年人群的生存數據。隨著中國人口老齡化加劇，這一人群會逐漸增多，本研究回顧性分析108例65歲以上晚期NSCLC患者的生存情況，并探索其預后因素，以期為老年NSCLC患者的治療提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月至2017年6月中日友好醫院收治的原發Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者的病歷資料。納入標準：①經組織或細胞學病理檢查確診為NSCLC；②確診時參照國際肺癌研究協會2009年第7版[4]肺癌臨床分期為Ⅲb/Ⅳ期；③確診時年齡≥65歲。排除標準：①近1年內合并其他惡性腫瘤；②病歷資料不完整。根據納入、排除標準，共納入108例老年NSCLC患者，年齡65～86歲，中位年齡72歲；男性62例，女性46例；吸煙者42例，不吸煙者66例；腫瘤分期：Ⅲb期10例，Ⅳ期98例；病理類型：腺癌77例，鱗狀細胞癌29例，大細胞癌1例，腺鱗癌1例。

1.2 治療方法

化療方案參照美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，常用吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯合或不聯合順鉑或卡鉑；靶向治療為第一代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI），包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。有效中藥治療定義為每月至少連續服用14天，累計服用時間超過3個月。

1.3 觀察指標

對患者年齡、性別、腫瘤分期、治療前美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、初始轉移部位、初始合并癥、原發位置以及是否接受化療、全身放療、腦部放療、肺部放療、肺部手術、靶向治療、中藥治療等進行單因素分析，對單因素分析中差異有統計意義的變量行多因素分析。

1.4 隨訪

查閱病歷資料與隨訪同步進行，通過電話、門診等方式進行隨訪，末次隨訪日期為2018年12月31日，總生存期（overall survival，OS）指確診日期至死亡或末次隨訪日期。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，多因素分析采用多因素Cox比例風險回歸模型；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存情況

截至末次隨訪時間，隨訪時間14～74個月，中位隨訪時間43個月，死亡84例（77.8%），生存21例（19.4%），失訪3例（2.8%）。所有患者中位生存期為21.1個月，1年生存率為66.7%，2年生存率為41.7%，3年生存率為29.1%，5年生存率為13.2%。（圖1）

圖1108 例老年晚期NSCLC 患者的生存曲線

2.2 預后因素分析

2.2.1 單因素分析 年齡、性別、吸煙史、腫瘤分期、初始骨轉移、初始腎上腺轉移、初始心包積液、原發位置、延遲治療、化療、全身放療、腦部放療、肺部放療與生存期無關（P＞0.05）。ECOG評分、病理類型、初始腦轉移、初始胸腔積液、肺部手術、EGFR敏感突變、靶向治療、中藥治療與生存期有關（P＜0.05）。（表1）

表1 老年晚期NSCLC患者生存期影響因素的單因素分析（n=108）

續（表1）

2.2.2 多因素分析 將單因素分析結果有意義的因素進一步納入Cox模型，多因素分析結果顯示：病理類型、初始腦轉移、初始胸腔積液、肺部手術、中藥治療是老年晚期NSCLC患者生存期的影響因素（P＜0.05）。鱗狀細胞癌患者的死亡風險是腺癌患者的1.949倍（P=0.017）；初始無腦轉移患者的死亡風險是有腦轉移患者的0.391倍（P=0.003）；初始無胸腔積液患者的死亡風險是有胸腔積液患者的0.454倍（P=0.001）；未行肺部手術患者的死亡風險是手術患者的2.585倍（P=0.015）；未接受中藥治療患者的死亡風險是接受患者的2.246倍（P=0.002）。（表 2）

表2 老年晚期NSCLC患者生存期影響因素的多因素分析

3 討論

近年來，隨著檢測技術的進步，體檢意識的加強，腫瘤已經成為一個普遍疾病。肺癌仍是發病率和病死率最高的惡性腫瘤，一半以上患者診斷時超過65歲[5]，且這一人群日益增多[6]。老年患者具備合并癥多、組織器官功能下降、藥物代謝減慢等特點，故大量以晚期NSCLC為研究對象的高質量臨床試驗均將老年患者排除在外，這一人群的生存情況及預后因素并沒有定論。

本研究發現老年晚期NSCLC患者中位生存期達21.1個月，這一結果較全身化療的8～10個月延長，較靶向治療的21～27個月略短[7-9]，考慮入組患者并非只接受化療或靶向治療某一種單一治療，故該生存期符合目前研究現狀，可見年齡并不是主要影響因素，且本研究將年齡以5歲為間隔劃為4段，也未發現統計學差異。

本研究單因素分析顯示：ECOG評分、病理類型、初始腦轉移、初始胸腔積液、肺部手術、EGFR敏感突變、靶向治療、中藥治療與生存期有關，Cox多因素分析結果顯示：病理類型、初始腦轉移、初始胸腔積液、肺部手術、中藥治療是老年晚期NSCLC患者生存期的影響因素。

老年人常合并多種疾病，研究表明65歲以上癌癥患者合并嚴重并發癥的概率為65歲以下人群的1.4倍，合并癥增多會對體力狀況產生影響，ECOG評分是腫瘤患者常用的體力狀況評分，張一卓等[10]、辛曉麗等[11]均發現ECOG評分是預后的獨立影響因素，評分越高，預后越差，本研究單因素分析得到同樣結果，但在多因素分析中并未得到陽性結果。

全身化療是癌癥治療的基石，目前仍是多數晚期患者的一線選擇，但對于老年人群是否適用尚存在爭議。有研究證實，65歲以上晚期肺癌患者化療延長中位生存期33天，1年生存率為9%，認為對條件適合的老年肺癌患者，不應輕易放棄姑息性化療的機會[12]。但本研究中單因素、多因素分析均未發現全身化療對預后產生影響，可能與老年人耐受性差、藥物利用度低有關。在全身化療為主導治療的時代里，OS為8～10個月，2005年第一代EGFR-TKI的問世打破了這一瓶頸，徹底改變了NSCLC的治療模式，使無進展生存期從原來的4.6～6.9個月延長至9.5～13.7個月，總生存期也延長至27個月左右[9]。EGFR突變中19外顯子del和21外顯子L858R為敏感突變，在亞裔、腺癌、不吸煙女性患者中多見。本研究單因素分析中腺癌患者較鱗狀細胞癌患者生存時間更長（23.6個月vs14.0個月），這與腺癌患者的敏感突變率更高，EGFRTKI治療起效有關。此外，攜帶EGFR敏感突變和接受靶向治療的患者能夠獲得更長的生存期，這均與既往研究相符合[13]，說明老年患者對于靶向治療同樣敏感。

老年晚期NSCLC患者由于自身原因，手術適應證選擇相對嚴格，但高齡并不是絕對禁忌。手術仍然是可切除病灶的最佳治療方式，研究表明手術治療5年生存率明顯高于其他治療[14]，對于局部晚期的肺癌患者（T3N0～2期），手術也能帶來明顯獲益，并且年齡大于75歲的患者仍能獲益[15]。本研究發現接受肺部手術的患者生存期延長，近年來多項預后分析也發現這一現象[11,13]。這部分患者中部分接受了微創治療，近年來有學者提出“腫瘤綠色治療”[16-17]理論，即以局部微創手術聯合中藥的治療模式，發現術后生存期達到18個月，遠長于傳統化療，這說明手術在老年患者中可適用，對于體力尚可的患者，應仔細評估有無接受手術的可能。

中藥從20世紀50年代開始與放化療配合應用，大量研究證實中藥在腫瘤治療中發揮著減毒增效的作用，這一作用在老年人群中更加明顯[11,18]。本研究定義中藥治療時間不短于3個月，每次連續服藥不短于14天，排除了短期服藥這一混雜因素，同時老年人合并癥多，體力較差，機體狀況不利于與腫瘤細胞長線戰斗，通過服用辨證論治中藥，改善“癌”體質即“土壤”，讓腫瘤細胞失去生長的適宜環境，從而延長生存期，應盡可能給予老年患者中藥治療。

此外，多因素分析還發現初始合并腦轉移和胸腔積液的患者生存期較短，是預后的獨立危險因素。研究表明20%～65%的肺癌患者在病程中會發生腦轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的類型[19]，另外研究發現首診伴腦轉移是影響晚期肺腺癌患者預后的獨立危險因素[20]，并且體力狀況對腦轉移預后也有影響[21]。第8版TNM分期[22]將合并惡性胸腔積液歸于M1a期，可見惡性胸腔積液對預后的影響。鄒華等[23]也發現Ⅳa期NSCLC的胸腔積液是否可控是影響疾病進展及OS的獨立因素，胸腔積液通過壓迫肺臟及為轉移提供通路等多種途徑影響生存期。

綜上所述，雖然老年患者存在較多合并癥及化療減量和延期，但并未體現年齡對生存的影響。ECOG評分低、腺癌、無初始腦轉移和胸腔積液，接受肺部手術，存在EGFR敏感突變，接受靶向治療和中藥治療的患者生存期延長，并且病理類型、初始腦轉移、初始胸腔積液、肺部手術、中藥治療是預后的獨立影響因素。但鑒于本研究為回顧性分析，可能存在信息不全面、偏倚等缺點，后期應開展著眼于老年晚期NSCLC患者的高質量前瞻性隨機對照研究進一步驗證。