西妥昔單抗聯合化療治療進展期直腸癌的療效及安全性分析

魏國士，張社芳，孫蕊，倪明立

鄭州大學附屬洛陽中心醫院1臨床藥學科，2超聲科，3腫瘤二科，河南 洛陽4710000

直腸癌是原發于直腸上皮細胞的惡性腫瘤，發病率和病死率均較高，且有增加的趨勢[1]。進展期直腸癌臨床癥狀隱匿，就診時多已為進展期，手術難度大、并發癥發生率和局部復發率高，5年生存率約為50%[2-3]。研究表明，術前新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）在局部進展期直腸癌的治療中可以降低低位直腸癌的造口率，提高手術切除率及保肛率，降低局部復發率[4]。目前，術前nCRT聯合根治性手術是局部進展期直腸癌的規范治療方案。隨著精準醫學及個體化治療策略的深入開展，在新輔助治療方案中加入靶向藥物可控制病情進展和遠處轉移，改善患者生存并降低復發轉移率[5]。但也有研究認為，西妥昔單抗在局部進展期直腸癌患者新輔助治療中的療效不太理想[6]。本研究比較西妥昔單抗聯合奧沙利鉑/氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFOX方案）與單純FOLFOX方案治療進展期直腸癌的療效、不良反應及對患者生存期的影響，為臨床工作提供指導，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年1月鄭州大學附屬洛陽中心醫院收治的進展期直腸癌患者。納入標準：①病理檢查確診為局部進展期直腸癌；②首次就診并行直腸癌根治性切除術；③均接受2個周期的一線治療；④術前卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥80分，且無手術禁忌證；⑤病歷資料完整。排除標準：①合并嚴重的內科疾病，不能耐受化療、靶向、放療或手術治療；②生存期＜3個月；③對化療藥物或西妥昔單抗過敏；④合并其他惡性腫瘤；⑤合并免疫系統或血液系統疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入100例進展期直腸癌患者，其中男60例，女40例；年齡28～68歲，平均年齡為（48.75±3.82）歲；腫瘤部位：低位20例，中位37例，高位43例；腫瘤直徑：＜3 cm 52例，≥3 cm 48例；病理類型：腺癌79例，黏液腺癌13例，印戒細胞癌8例；分化程度：低分化17例，中分化75例，高分化8例；TNM分期：Ⅲ期64例，Ⅳ期36例。依據治療方式將100例進展期直腸癌患者分為單獨用藥組（n=58）和聯合用藥組（n=42），兩組患者年齡、性別和分化程度等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

術前，兩組患者同時給予直線加速器調強放療：FOLFOX方案，第1天，奧沙利鉑13 mg/m2加入至5%葡萄糖注射液中靜脈滴注2 h；第1～5天，亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）400 mg/m2，靜脈滴注24 h。14天為1個周期，連續化療2個周。聯合用藥組患者于化療前1 h，接受西妥昔單抗靜脈輸注，每周250 mg/m2，首次劑量為400 mg/m2，每14天重復；滴注前0.5 h肌內注射20 mg苯海拉明，同時靜脈滴注西米替丁0.4 g、地塞米松5～10 mg。兩組患者在接受兩個周期的化療后進行影像學評估，化療結束后1周實施手術，術后視患者身體狀況行6～8個療程的化療。

表1 兩組患者臨床特征的比較

1.3 觀察指標和評估標準

①根據腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）[7]和TNM分期評估兩組患者的化療相關指標，0級，無退縮；1級，殘留大量腫瘤細胞，纖維化＜25%；2級，殘余腫瘤細胞，纖維化25%～50%；3級，殘留散在腫瘤細胞，纖維化＞50%；4級，完全退縮。②術后出院之日起對兩組患者進行隨訪，比較兩組患者的預后情況，記錄隨訪期間的盆腔復發、新發轉移和存活率。③記錄藥物的不良反應（手足綜合征、放射性皮炎、腹瀉、肝臟毒性、神經系統毒性、白細胞計數下降）和手術相關并發癥（出血、切口愈合延遲、吻合口漏）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數據進行統計分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療相關指標的比較

聯合用藥組患者TRG降級、T分期降級、N分期降級發生率均低于單獨用藥組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

2.2 預后情況的比較

術后2年，聯合用藥組患者盆腔復發率低于單獨用藥組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組患者生存率和新發轉移率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表2 兩組患者化療后相關指標比較

表3 兩組患者預后情況比較

2.3 并發癥和不良反應情況的比較

單獨用藥組患者并發癥總發生率為17.24%（10/58），與聯合用藥組患者的9.52%（4/42）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者手足綜合征、放射性皮炎、腹瀉、肝臟毒性、神經系統毒性、白細胞計數下降發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者并發癥和不良反應的發生情況[n（%）]

3 討論

近年來，隨著中國社會經濟的飛速發展、工業化進程的加劇、人民生活飲食結構的改變、人口老齡化的加速、暴露于危險因素人群的增加，結直腸癌發病率快速增長，且發病年齡趨于年輕化，嚴重威脅人們的生命健康。術后2年是進展期直腸癌患者疾病復發的高峰時間，制訂最適合患者的治療方案，可明顯降低局部復發率，提高無復發生存率。

腫瘤細胞中某些信號傳導過程失控可能促進癌基因的突變，加速腫瘤生長、侵襲和轉移。超過60%的結直腸癌患者表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因表達上調，且其表達水平與腫瘤分期和預后密切相關。西妥昔單抗是一種抗EGFR的單克隆抗體，可通過與EGFR競爭性結合，阻斷EGFR和生長因子等配體的結合，阻斷其下游信號通路的傳導，促進細胞周期停滯和細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖和DNA修復，減少腫瘤新生血管形成[8]。西妥昔單抗有化療增敏的抗腫瘤作用，還可以提高耐藥細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，目前已廣泛應用于晚期結腸癌的治療，顯示出了更高的病理完全緩解率和更好的預后。俞悅等[9]采用西妥昔單抗聯合化療治療一線KRAS野生型轉移性結直腸癌患者，客觀緩解率和疾病控制率可達60.1%和92.2%，顯示出了西妥昔單抗聯合化療作為一線治療方案的良好療效。

越來越多的研究表明[9-10]，術前新輔助化療治療進展期直腸癌能夠明顯縮小腫塊，并減少對周圍組織的侵犯，可提高手術效果并降低腫瘤惡性程度，在提升患者生存率方面具有積極的作用，提高患者的臨床受益。在新輔助化療方案中加入西妥昔單抗在惡性腫瘤術前化療中顯示出了一定的優越性。Reigneau等[11]采用西妥昔單抗或聯合鉑類和5-氟尿嘧啶治療25例難治性局部晚期或轉移性非黑素瘤皮膚癌患者，結果顯示，最初無法切除的25例患者中有23例（92%）可以接受手術，其中15例（65%）患者觀察到了完整的組織學反應；多數患者在可切除性和腫瘤控制方面反應良好，復發率較低，西妥昔單抗在腫瘤降期及病理完全緩解率方面顯示出了良好的療效。Curioni-Fontecedro等[12]納入69例可切除的ⅢB期非小細胞肺癌患者，在新輔助放化療策略中加入西妥昔單抗治療，結果顯示，57例（83%）患者接受手術，其中42例（74%）完全切除，術后30天死亡率為3.5%，1年無進展期生存率為50%，中位無進展生存期為12.0個月，中位總生存時間為21.3個月，2年和3年生存率分別為41%和30%，明顯優于單純放化療。但值得注意的是，西妥昔單抗在進展期直腸癌術前新輔助化療中的作用仍未清晰。

本研究結果顯示，聯合用藥組患者的TRG降級、T分期降級、N分期降級、術后2年盆腔復發率均明顯優于單純化療組患者，表明西妥昔單抗聯合FOLFOX方案化療可明顯提高患者的腫瘤消退率，降低局部復發率，盡管兩組患者術后2年的生存率及遠處轉移率并無統計學意義。

中國結直腸癌手術病例登記數據顯示[13]，結直腸癌患者術后并發癥中吻合口感染、吻合口漏、術后腹腔內出血的發生率分別為25.6%、20.3%、3.2%，分別位于第一、二、七位。本研究結果顯示，聯合用藥組吻合口漏發生率為7.14%，未見術后出血病例，單獨用藥組吻合口漏、術后出血發生率分別為8.62%和5.17%，盆腔局部空間狹小，聯合用藥組腫瘤縮小或與周圍組織界限清晰，有助于手術操作，減少損傷及出血，間接反映其在術前新輔助化療中的效果優于單獨用藥組患者。

患者接受度高是保證圍手術期化療順利完成的重要因素。本研究結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。相關文獻研究表明[14]，單抗類抗腫瘤藥物多數不良反應均較輕，主要涉及全身性癥狀、血液系統和皮膚。西妥昔單抗聯合FOLFOX4方案化療，白細胞計數下降、惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少等不良反應發生率低，以1～2級不良反應為主，經過臨床對癥治療均可好轉或痊愈，西妥昔單抗表現出了良好的耐受性及較小的不良反應，在進展期直腸癌患者的新輔助治療中加入西妥昔單抗是安全的。

綜上所述，西妥昔單抗聯合FOLFOX方案化療治療進展期直腸癌，可縮小腫塊，降低TNM分期，部分患者能達到病理完全緩解，在控制局部復發率方面具有優勢，但對于提高遠期轉移率和總生存時間的效果仍然不確定。本研究只是回顧性研究，患者沒有被隨機分組，存在選擇偏倚，仍需進一步擴大研究范圍、增加樣本量、延長隨訪時間的前瞻性、隨機臨床試驗探討西妥昔單抗在新輔助放化療方案中的有效性和安全性。