厄貝沙坦結晶新工藝及晶型研究

張小偉(浙江美諾華藥物化學有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

高血壓是最常見的心血管疾病。高血壓不僅直接危害人類健康，還大大加速動脈粥樣硬化的過程。血壓升高是中國人群腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎臟疾病的主要危險因素。因此，對高血壓的防治尤為重要。高血壓常用的化學藥中沙坦、他汀、普利類藥物等。其中沙坦類藥物有氯沙坦鉀、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦等藥物。

厄貝沙坦是沙坦類中較常用的一種藥物。厄貝沙坦是已知的血管緊張素II 的受體拮抗劑，對血壓有很強的調節作用。它是一種良好的抗高血壓藥物，在高血壓治療中作用顯著，能迅速有效地降低血壓，在較短時期內達到血壓控制目標。該藥物除明顯的降壓療效外，對心臟、腎臟等重要靶器官產生一定的保護作用，具有副作用小，能夠提高病人對于藥物的耐受性，使患者對接受治療有很好的依從性。厄貝沙坦的化學結構式。

厄貝沙坦的化學結構式

厄貝沙坦的上市，帶動了沙坦類藥物格局的調整，促進了其廣泛使用。厄貝沙坦為長效及強效AT1 受體抑制劑，口服后迅速吸收，副反應小，比纈沙坦和氯沙坦鉀的降壓療效更好。該藥還是歐盟首次批準用于治療高血壓、2 型糖尿病、腎病患者的主要降壓用藥。本品開發價值明顯，市場前景樂觀。

厄貝沙坦，其化學名為：2-丁基-3-4-2-(1H-四唑-5-基)苯基芐基-1,3-二氮雜螺-4.4 壬-1-烯-4-酮?，F公開的合成工藝有很多，但從起始原料與關鍵的反應步驟考查大致可以歸為兩條制備路線。

一是以2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-1-烯-4-酮為起始原料，與5-(4-溴甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-1-H-四唑進行氮烷基化反應，最后脫保護得到本品或者與2’一氰基-4-溴甲基聯苯進行氮烷基化反應，最后再用四丁基錫疊氮物反應形成四氮唑。反應式線路一。

二是以1-氨基環戊酸甲酯或1-氨基環戊酰胺為起始原料，與2，-(1H-四氮唑-5-基)-聯苯芐胺或5-(4-溴甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反應，最后利用原戊酸三甲酯或戊酰氯閉環得到本品。反應式線路二。

三是以氨基環戊氰為原料，在堿性溶液中水解得到氨基環戊甲酰胺，再進行環化反應得到中間體(I)2-丁基-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，進而耦合反應得到中間體(II)2-丁基-3-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1-烯-4-酮，最后與疊氮化鈉環化反應得到目標產物厄貝沙坦。反應如線路三。

也有用偶聯的方法得到本品，如線路四。

本項目工藝以氰基溴聯苯(I)和鹽酸2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-1-烯-4-酮(2)為起始原料，在KOH 的TBAB 的溶液中進行烷基化反應得化合物III?；衔颕II 再與疊氮化鈉在甲苯溶液中進行疊氮反應得厄貝沙坦粗品(IV)，厄貝沙坦粗品(IV)在鹽酸，水和正丁酮中精制最終得到目標產品厄貝沙坦。

(線路一)

(線路二)

(線路三)

(線路四)

(本項目采用路線)

1 實驗內容

1.1 實驗儀器及試劑

厄貝沙坦結晶中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質聯用儀、Melting Point B-545 熔點儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數字化傅立葉超異核磁共振譜儀、結晶器等。厄貝沙坦合成中所要用到的試劑包括：鹽酸2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-1-烯-4-酮、氰基溴聯苯、鹽酸、丁酮、四丁基溴化銨、水、丙酮、二氯甲烷等。

1.2 試驗方法

向500ml 四口燒瓶中加入80ml 純化水、2g 氫氧化鈉，22g氰基溴聯苯，16g 鹽酸2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-1-烯-4-酮、1g 四丁基溴化銨、100g 甲苯，控制溫度60℃攪拌反應2h，跟蹤溴聯茉的反應完成情況≤0.5%，確定合格后，用工業鹽酸調節PH 值至5，攪拌加入30h，靜置分層，分出下層水層，對有機相進行減壓蒸餾，析出白色固體停止減壓蒸餾，加入100g 乙二醇甲醚，減壓蒸餾干燥得到2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-1-烯-4-酮27g。在用氮氣置換空氣后的500ml 四口燒瓶中，加入40g 甲苯，27g 2-丁基-3-[2-氰基聯苯-4-基]甲基]-1,3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，10g 疊氮化鈉、21g 三乙胺鹽酸鹽，攪拌升溫至100℃并在此溫度下攪拌反應9h，檢測2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-1-烯-4-酮的1%以下，若不合格繼續反讓反應直接合格。合格后，降溫到20℃，向燒瓶中加入50g 的純化水，攪拌1h，再加入20%氫氧化鈉水溶液調節PH 到12，加入20g二氯甲烷、15%疊氮化鈉20g，攪拌20min，分掉水層，對有機層進行蒸餾，析水固體為止停止蒸餾。加入50ml 正庚烷，常壓蒸50ml 餾出液，檢測殘液中的水分≤2%，若水份不合格，再次向殘液中加入22ml 二氯甲烷，重復多次直接水分合格為止減壓蒸餾過濾，濾餅用正庚烷淋洗，干燥得到的厄貝沙坦精品35g,在燒瓶中加入厄貝沙坦粗品，加入200ml 丙酮及水比例為3:1的溶液，攪拌壓溫蒸餾，得到厄貝沙坦34g，含量99.5%。

2 結果分析

(1)開發在厄貝沙坦的合成工藝。在甲苯與水中環合反應液加水分層后，水層用二氯甲烷萃取，物料轉移至二氯甲烷層中，滴酸成鹽結晶。疊氮化物留在水層，作為廢水被除去，產品工藝中不再加入亞硝酸鈉，避免了亞硝基類基因毒性雜質引入產品。

(2)所得的厄貝沙坦粗品在丁酮與水中精制，形成晶型穩定的原料藥。一次精制即可達到質量合格，精制損失減少，提升產品收率高，雜質含量非常少，達到中國藥典(ChP)、歐洲藥典(EP)和美國藥典(USP)的質量要求。

(3)收率情況分析。本次試制共進行了3 個批次的試制研究，所得產品質量合格，收率穩定，質量與收率情況達到預期，如表1。

表1 收率情況表

2.1 與目前文獻合成路線收率與成本對比情況

如表2。

表2 與文獻收率對比表

摩爾收率比文獻合成路線摩爾收率高出約8%，新工藝能明顯提高產品收率，工藝過程有所簡化，精制次數減少，生產成本僅為文獻合成路線的四分之三。

3 結語

開發了厄貝沙坦工藝，避免了基因毒性雜質亞硝基雜質物的產生，同時在結晶新工藝，丁酮：鹽酸：水為結晶體系，一次精制即可得到合格產品，所得丁酮中加水與鹽酸，研究出三者的比例，可結晶獲得純度高，晶型穩定和粒度分布均勻的產品，減少溶劑使用成本，環境影響減小，同時具備摩爾收率高以及純度高的特點，適用于工業化清潔生產的工藝路線。