瑞舒伐他汀關鍵中間體合成新工藝研究

俞 杰, 應海兒, 陸 胤, 張玲玲, 王曉鐘, 陳英奇, ZHYLKO Viachaslau , 戴立言

(1. 浙江樹人大學 生物與環境工程學院, 浙江 杭州 310015; 2. 浙江大學 化學工程與生物工程學院,浙江 杭州 310027; 3. 白俄羅斯國立大學 國際薩哈羅夫環境研究所, 明斯克 220070)

1 前 言

瑞舒伐他汀(圖 1)的化學名稱為(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基-6(E)-庚烯酸。通過研究發現，瑞舒伐他汀鈣作為一種HMG-CoA 抑制劑，與其他的他汀類藥物相比具有更好的藥理學活性[1]，此外，還具有強效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特點[2]，在降低心血管疾病風險中發揮著重要作用。

圖1 瑞舒伐他汀分子結構圖Fig.1 Molecular structure of rosuvastatin

圖2 瑞舒伐他汀骨架結構Fig.2 Backbone structure of rosuvastatin

瑞舒伐他汀的母體骨架結構為 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-取代基(圖 2)，嘧啶環第5 位取代基團通常為酯基或氰基，可通過官能團反應再與側鏈進行拼接制得瑞舒伐他汀。根據文獻報道，其合成主要有以下幾種方法，一是尿素法，該方法以對氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯(或異丁酰乙腈)和尿素為主要原料，通過環合、氧化、取代等步驟，得到4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-取代物[3-4]。以尿素為環合反應的原料，收率較高，但是過程中產生的嘧啶2 位羥基難以脫去，必須經歷酰化使其成為易離去基團，再以N-甲基甲磺酰胺取代，成本較高。二是異硫脲法，如KUMAR等[5]以芐基異硫脲與對氟苯甲醛和異丁酰乙酸甲酯反應產物 3-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-丙-2-烯酸甲酯進行反應合成嘧啶骨架。該路線反應路線很長，收率不高。……