II 晶型利福平在兩種混合溶劑中溶解度的測(cè)定和關(guān)聯(lián)

琚 祥, 陳 葵, 朱家文

(華東理工大學(xué) 化學(xué)工程研究所, 上海 200237)

1 前 言

利福平(rifampicin)，化學(xué)名3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]-利福霉素，分子式C43H58N4O12，分子量為 822.97，是半合成利福霉素類抗生素的一種，臨床上主要用于治療肺結(jié)核和麻風(fēng)病等[1]。因其具有廣譜抗菌作用、毒副作用小、療效高等特點(diǎn)，目前越來越多地制作為復(fù)合藥劑應(yīng)用于其他疾病的治療，例如心內(nèi)膜炎、耐藥性傷寒和呼吸道感染等，市場(chǎng)需求穩(wěn)中有升，因此利福平生產(chǎn)技術(shù)和質(zhì)量的進(jìn)步具有現(xiàn)實(shí)意義[2]。

利福平復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)使得其存在多種晶型及溶劑化物，與結(jié)晶系統(tǒng)使用的溶劑密切相關(guān)[3]。利福平的藥用晶型為I 和II 晶型，I 晶型在正丁醇中重結(jié)晶獲得[4]，II 晶型在丙酮中重結(jié)晶獲得[5]。兩種晶型在堆密度、溶出速率、粒徑、熱穩(wěn)定性等方面有所不同，在一定條件下可以發(fā)生溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶和固體轉(zhuǎn)晶相互轉(zhuǎn)化。在工業(yè)生產(chǎn)中，無論采用正丁醇還是丙酮作為結(jié)晶溶劑，體系中都?xì)埩粲星岸斯ば驇淼恼〈既軇┙M分，且在丙酮中結(jié)晶時(shí)，為追求大粒徑產(chǎn)品，而添加少量水，因此都不能得到形貌完整的I 或II 晶型晶體，常是以混晶形式存在。而相關(guān)研究往往只關(guān)注了兩種晶型在純?nèi)軇┲械臒崃W(xué)數(shù)據(jù)，并未探究在溶劑中長(zhǎng)時(shí)間平衡過程中利福平晶型的轉(zhuǎn)變[6]，以及混合溶劑組成中的熱力學(xué)數(shù)據(jù)。

本文研究I 晶型利福平在常用結(jié)晶溶劑中溶解時(shí)發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)變。系統(tǒng)測(cè)定在不同溫度下II 晶型利福平在正丁醇-丙酮和水-丙酮兩種混合溶劑體系中的溶解度，并采用多種經(jīng)驗(yàn)方程對(duì)溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。……