頭孢菌素類藥物說明書976份中皮膚過敏試驗、交叉過敏警示標(biāo)志分析

王鵬，荀艷，趙藝，林彤遠(yuǎn)，陳世雄，王紅群

作者單位：蕪湖市第二人民醫(yī)院，a藥劑科，b兒科，安徽 蕪湖241000

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在臨床廣泛應(yīng)用，尤其是第三代頭孢，住院病人中的應(yīng)用達(dá)到59%～100%［1］。雖然《中華人民共和國藥典-臨床用藥須知》［2］和《青霉素皮膚試驗專家共識》［3］已明確要求使用青霉素類藥品之前需進(jìn)行皮試，但是對于頭孢菌素類是否需要皮試臨床一直存在爭議。頭孢菌素皮試的濫用不僅造成了病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，一定程度上也導(dǎo)致萬古霉素、碳青霉烯類等特殊級抗菌不合理使用［4］。鑒于國內(nèi)頭孢菌素類藥物說明書對是否皮試及相關(guān)規(guī)定描述不統(tǒng)一，本研究收集目前臨床常用的15種共976份頭孢菌素類藥物說明書進(jìn)行總結(jié)分析，并在此基礎(chǔ)上結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，分析、評價該類藥物皮試現(xiàn)狀，希望為安全、合理使用頭孢菌素，避免醫(yī)療糾紛等提供科學(xué)、可行的建議及參考。

1 資料與方法

1.1一般資料收集蕪湖市第二人民醫(yī)院2018年3月至2019年3月臨床常用的如頭孢唑林、頭孢替安、頭孢曲松等15種頭孢菌素類藥物說明書，其中靜脈劑型11種，口服劑型4種，共計976份。所選的頭孢菌素來自2013版《中國國家處方集（兒童版）》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》。

1.2方法對調(diào)查的15種頭孢菌素類藥物的說明書中皮試、警示語等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了統(tǒng)計、分析、評價。同時，結(jié)合文獻(xiàn)，分析、評價目前頭孢菌素類藥物對皮膚過敏試驗要求的現(xiàn)狀。

2 結(jié)果

2.1皮膚過敏試驗15種頭孢菌素中有7個品種，共144份說明書強(qiáng)調(diào)在使用前建議進(jìn)行皮膚過敏試驗。其中頭孢替安、頭孢甲肟收集的共33份說明書中均強(qiáng)調(diào)了使用前進(jìn)行皮膚過敏試驗；而頭孢曲松、頭孢噻肟部分廠家說明書強(qiáng)調(diào)使用前需進(jìn)行皮膚過敏試驗；而頭孢米諾僅一家廠家說明書未強(qiáng)調(diào)使用前需進(jìn)行皮膚過敏試驗，見表1。

2.2交叉過敏警示標(biāo)志15種頭孢菌素中有共計140份說明書有交叉過敏警示標(biāo)志。但相關(guān)描述內(nèi)容不盡相同，部分藥品如頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢米諾盡管品種相同，但警示標(biāo)志內(nèi)容也不相同，見表1。

表1 頭孢類抗菌藥物說明書976份中關(guān)于是否需要皮試及警示標(biāo)語的說明

3 討論

3.1 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試現(xiàn)狀在國外，青霉素皮試多用于有青霉素過敏史的病人再次使用青霉素的評估。對于頭孢類藥物的皮試也是用于當(dāng)病人對一種頭孢過敏時，評估其是否耐受擬用的另一種頭孢類抗菌藥物。如在美國，不論何種抗菌藥物，說明書中并未有皮試相關(guān)說明。僅部分醫(yī)療中心出于謹(jǐn)慎，會在免疫專家的指導(dǎo)下對既往有過敏性休克史的病人進(jìn)行皮試［5-6］。英國變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會2015年發(fā)布的指南指出，僅在病人有青霉素過敏史且青霉素皮試陽性時，在應(yīng)用頭孢菌素類藥物前應(yīng)使用與青霉素不同側(cè)鏈的頭孢菌素進(jìn)行皮試［7］。日本化療學(xué)會在2004年就建議停用對抗菌藥物（包括頭孢菌素等）的皮試的要求，建議采用詳細(xì)詢問病史、準(zhǔn)備急救措施和密切觀察等措施來保障病人用藥安全［8］。而國內(nèi)，青霉素、頭孢菌素皮試要求不統(tǒng)一，濫做皮試或濫解釋現(xiàn)象嚴(yán)重，存在一旦藥物過敏或皮試陽性，永不使用現(xiàn)象。趙昕等［9］對國內(nèi)55家醫(yī)院進(jìn)行β-內(nèi)酰胺類皮試調(diào)查，發(fā)現(xiàn)所有醫(yī)院均對青霉素類注射劑進(jìn)行皮試；47家對口服青霉素類藥品進(jìn)行皮試；50家對頭孢菌素進(jìn)行皮試（比例為93%）；有4家醫(yī)院對口服頭孢菌素類進(jìn)行皮試。頭孢菌素皮試不規(guī)范的現(xiàn)象，不僅導(dǎo)致預(yù)防過敏不科學(xué)，加重醫(yī)護(hù)工作負(fù)擔(dān)，更加造成醫(yī)療資源浪費和環(huán)境污染。

另外，由于缺乏國家或權(quán)威部門出臺的專家共識，相關(guān)企業(yè)藥品說明書中缺少具體皮試操作內(nèi)容，造成醫(yī)療機(jī)構(gòu)皮試液濃度與方法不統(tǒng)一等問題。趙昕等［9］對55家醫(yī)療機(jī)構(gòu)關(guān)于頭孢菌素皮試的調(diào)查中顯示有26家醫(yī)院使用原液濃度為0.5 mg∕mL，12家醫(yī)院使用0.25 mg∕mL等其他濃度；皮試液劑量51家醫(yī)院為0.01 mL，4家醫(yī)院為0.02～0.03 mL。許錦英等［10］對皖南地區(qū)18家公立醫(yī)院調(diào)查，發(fā)現(xiàn)1家皮試液濃度為0.3 mg∕mL，3家為0.3～0.5 mg∕mL，14家為0.5 mg∕mL。

3.2 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏機(jī)制由于青霉素類抗菌藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及引起過敏的抗原決定簇相對明確，并且國家對皮試液的濃度與皮試適應(yīng)證及皮試方法也有明確規(guī)范，因此青霉素皮試對其過敏的診斷有一定的臨床意義。青霉素皮試的陽性預(yù)測值在50%，陰性預(yù)測值在97%～99%，是目前最快速、敏感、有效的預(yù)測青霉素I型變態(tài)反應(yīng)；較其他方法更加快速、方便且特異性高，并且對于成人和兒童均有預(yù)測價值，能夠降低過敏性休克的風(fēng)險。

頭孢菌素是活性母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）加上各種側(cè)鏈形成的一類半合成化合物。引發(fā)頭孢菌素過敏反應(yīng)的半抗原—主要決定簇與次要決定簇尚不明確。頭孢菌素的致敏原除了β-內(nèi)酰胺環(huán)外，還有其產(chǎn)生的以R側(cè)鏈為主的高分子致敏性聚合物。不同于青霉素類存在共同的抗原決定簇，頭孢菌素由于R1側(cè)鏈結(jié)構(gòu)存在一定差異，故這類藥物缺乏共同的抗原決定簇［11］。并且，有研究表明［12］頭孢菌素的皮試結(jié)果還與生產(chǎn)過程中摻入的雜質(zhì)蛋白、病人的體質(zhì)（有哮喘史）、皮試液的保存時間、病人就診時的疾病狀態(tài)均有關(guān)系。因此，頭孢菌素的皮試假陽性率和假陰性率均較高。Yoon等［13］納入的1 421例（排除有β-內(nèi)酰胺類過敏史）頭孢菌素皮試的前瞻性試驗中，1 421例受試者均接受4種頭孢菌素皮試，且不論皮試結(jié)果繼續(xù)給予靜脈頭孢菌素治療，結(jié)果顯示有4例受試者出現(xiàn)即刻過敏反應(yīng)，但其頭孢菌素皮試試驗均為陰性。該前瞻性試驗表明頭孢菌素的皮試陽性預(yù)測值和敏感值均為0。

3.3青霉素與頭孢菌素交叉過敏原理青霉素與頭孢菌素，由于分子結(jié)構(gòu)相似，存在部分交叉過敏現(xiàn)象。20世紀(jì)80年代前，由于當(dāng)時頭孢菌素主要品種頭孢噻吩、頭孢噻啶與，青霉素存在共同的芐基側(cè)鏈，以及當(dāng)時生產(chǎn)工藝雜質(zhì)較多等原因，青霉素與頭孢菌素的交叉過敏現(xiàn)象的發(fā)生率達(dá)到10%～30%。目前，兩者交叉過敏在未進(jìn)行青霉素皮試病人中低于1%，其中嚴(yán)重交叉過敏低于0.1%；在青霉素皮試陽性病人中，交叉過敏發(fā)生率低于2%。研究結(jié)果表明：頭孢菌素的7位側(cè)鏈和青霉素的6位側(cè)鏈，兩者結(jié)構(gòu)越相似，交叉過敏的可能性就越大。第一代頭孢菌素與青霉素類的交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率約為4%，第二代頭孢菌素與青霉素類的交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率約為1%［14］；第三、四代頭孢菌素的C7位側(cè)鏈與青霉素類側(cè)鏈不同，交叉過敏反應(yīng)罕見［15］。頭孢菌素類抗菌藥物全身性一般過敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.07%～2.8%，過敏性休克罕見（0.000 1%～0.1%）［16-17］。

正確的認(rèn)識青霉素與頭孢菌素交叉過敏的機(jī)制及了解、利用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可以幫助臨床合理指導(dǎo)皮膚過敏試驗，減少交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生率。李平等［18］收集了我國常用的含有相似側(cè)鏈的β內(nèi)酰胺類藥物，如氨芐西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯、頭孢氨芐與阿莫西林含有相似的側(cè)鏈。如病人阿莫西林過敏，那么在使用氨芐西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐等藥物產(chǎn)生交叉過敏可能性較大。

而筆者搜集的976份頭孢菌素類藥物說明書中除頭孢硫脒外，其余14個品種均有廠家在說明書中強(qiáng)調(diào)交叉過敏，并有14.34%的說明書中在警示語中提及頭孢類藥物過敏者禁用。其中一代頭孢說明書共134份，有17份說明書（12.69%）提及青霉素或頭孢類過敏者禁用；403份二代頭孢說明書中有64份（15.88%）警示語中提及頭孢類過敏者禁用或原則上不用；439份三代頭孢說明書中有59份（13.44%）警示語中提及頭孢類或青霉素過敏者禁用。這些說明書中對交叉過敏的描述過于夸大，且內(nèi)容不統(tǒng)一，一定程度上造成臨床工作者濫做皮試或錯誤解讀。

3.4臨床藥師對規(guī)范頭孢菌素皮試的建議目前醫(yī)患關(guān)系緊張、社會輿論傾斜的情況下，不規(guī)范的說明書進(jìn)一步加劇頭孢菌素皮試濫用。并且，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在此情況下，濫做皮試成為規(guī)避風(fēng)險、自我保護(hù)的一項措施。這一現(xiàn)象不僅造成了資源的浪費，也造成人力成本的上升。因此，建議國家相關(guān)部門對頭孢菌素類藥物說明書進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范，指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)一修改說明書，使藥品說明書真正發(fā)揮指導(dǎo)臨床安全合理使用的作用。鑒于當(dāng)前醫(yī)患形勢，作為臨床藥師提出以下建議：

①詳細(xì)詢問過敏史比皮試更重要。并且應(yīng)規(guī)范皮試陽性病人書寫，如皮試陽性的病人應(yīng)具體記錄其品名，如“頭孢××（受試藥物化學(xué)名）皮試陽性”，不應(yīng)在病史記錄中籠統(tǒng)記錄為“頭孢菌素類抗菌藥物過敏”。并告知病人皮試陽性不等于過敏，做好解釋工作。

②明確頭孢菌素的皮試指征，并且既往無過敏史的，藥品說明書明確要求進(jìn)行皮試的，應(yīng)做皮試。對于廠家未提供皮試方法的，建議可使用皮內(nèi)試驗，皮試液參考濃度一般為300～ 500 μg∕mL，結(jié)果判斷可參照青霉素的方法［19］。雖然皮試液劑量目前尚未有統(tǒng)一規(guī)定，但可參考2017版《青霉素皮膚試驗專家共識》，皮試時皮內(nèi)注射1 mL量，兒童注射0.02～0.03 mL。此外，頭孢菌素皮試液宜現(xiàn)配現(xiàn)用，如需保存應(yīng)4℃冷藏，但時間不應(yīng)超過24 h。配置好的皮試液保存時間過長，也增加皮試陽性率。

③之前有某種頭孢皮試陽性，因臨床情況確需使用時，應(yīng)盡量選用化學(xué)結(jié)構(gòu)側(cè)鏈差異大的其他頭孢，以減少或避免交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生，而且使用前應(yīng)用擬用藥品做皮試；皮試和使用前應(yīng)告之，并請病人填寫相關(guān)知情同意書。

④盡量排除對皮試結(jié)果干擾。抗組胺藥物（苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等）、雷尼替丁等H2受體阻滯劑、全身性腎上腺皮質(zhì)激素等藥物的應(yīng)用可能影響皮試結(jié)果，因此需注意接受皮試病人是否存在以上合并用藥的情況［19］。此外，除了并用藥之外，也應(yīng)注意病人體質(zhì)，如哮喘，可能會增加皮試陽性率，如有可能，加做組胺（0.01 g∕L）為陽性、生理鹽水為陰性對照。

⑤做好處理即刻過敏反應(yīng)的充分準(zhǔn)備，0.5～1 h內(nèi)密切觀察用藥反應(yīng)，做好急救措施。

⑥過敏反應(yīng)是難以預(yù)測的，過敏反應(yīng)的發(fā)生不是醫(yī)務(wù)人員的責(zé)任，但發(fā)生后處理不當(dāng)或沒有相應(yīng)的救治措施，醫(yī)院則要面臨一定的法律風(fēng)險。