草酸艾司西酞普蘭聯合左甲狀腺素鈉治療亞臨床甲狀腺功能減退伴焦慮抑郁30例

于夢堯，魯春，馮李明，王新文

作者單位：東海縣人民醫院，a內分泌科，b精神科，江蘇 連云港222300

亞臨床甲狀腺功能減退癥簡稱亞臨床甲減，表現為血清促甲狀腺激素升高，而游離甲狀腺激素正常，通常無須治療。最近，國外一些研究發現下丘腦-垂體-甲狀腺軸對中樞神經系統起重要作用，而亞臨床甲減病人由于甲狀腺激素的水平的異常，反作用于下丘腦，可以引起精神癥狀［1-2］。這類精神癥狀主要包括記憶減退、沮喪、抑郁和焦慮，其中焦慮抑郁最為常見［3-4］。因此亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人的情緒治療有可能需要從糾正甲狀腺激素水平和抗焦慮抑郁兩方面入手［5-6］。研究發現新型抗焦慮抑郁藥物草酸艾司西酞普蘭具有抗焦慮抑郁作用，但其對亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁的療效國內外尚無臨床報道，同時其與左甲狀腺素鈉聯合能否具有協同改善亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁的作用仍待于進一步研究，本研究通過觀察草酸艾司西酞普蘭聯合左甲狀腺素鈉治療亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁的療效，旨在為臨床治療亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁提供新的方法。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月至2018年7月在東海縣人民醫院門診及住院確診的亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人90例，其中男性30例，女性60例。亞臨床甲狀腺功能減退診斷標準參考2017《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》，為促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）增高，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）正常。采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）進行焦慮抑郁程度評估，HAMA評分≥14分且HAMD評分≥20分的病人判定為焦慮抑郁障礙。所有病人及近親屬對治療知情并簽署知情同意書。排除標準：甲狀腺腫瘤等其他甲狀腺、下丘腦疾病、肝腎功能不全、高血壓、糖尿病、心血管疾病、妊娠期和哺乳期病人。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2研究方法

1.2.1 分組 所有病人隨機均等分為西酞普蘭組、左甲狀腺素鈉組和聯合組，每組男10例，女20例。三組年齡、性別、甲狀腺激素水平、HAMA和HAMD量表評分差異無統計學意義。

1.2.2 給藥 西酞普蘭組予以草酸艾司西酞普蘭（湖南洞庭藥業股份有限公司，生產批號201407）5 mg口服，每天1次。左甲狀腺素鈉組予以左甲狀腺素鈉（德國柏林化學股份公司，生產批號201405）25μg口服，每天1次。聯合組口服等劑量草酸艾司西酞普蘭和左甲狀腺素鈉，每天1次。共8周。

1.2.3 焦慮抑郁程度評估 采用HAMA量表進行焦慮程度評估：大于29分為嚴重焦慮癥狀，21～29分為明顯焦慮，14～20分為肯定焦慮癥狀，7～13分為焦慮可疑，小于7分為無焦慮［7］。采用HAMD量表進行抑郁程度評估：大于35分為嚴重抑郁，20～35分為輕度或中度抑郁，8～20分者為可能抑郁，小于7分為正常［8］。上述評估由受過專業培訓的醫師及精神科醫師完成。

1.2.4 甲狀腺功能測定 治療前后各組對象空腹抽取靜脈血，采用放射免疫分析法測定FT3、FT4、TSH水平。正常參考值：FT3為3.28～6.47 pmol∕L；FT4為7.64～16.03 pmol∕L；TSH為0.49～4.91 μIU∕mL。

1.3統計學方法SPSS24.0統計軟件統計分析，觀測資料主要為計量資料，均通過正態性檢驗。以xˉ±s表示，組間比較采用單因素方差分析+LSD-t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1草酸艾司西酞普蘭組治療前后焦慮抑郁程度及甲狀腺功能比較與治療前相比，給予草酸艾司西酞普蘭8周后，HAMA和HAMD評分下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；TSH、FT3、FT4水平沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1，2。

2.2左甲狀腺素鈉組治療前后焦慮抑郁程度及甲狀腺功能比較與治療前相比，給予左甲狀腺素鈉8周后，HAMA和HAMD評分下降（P＜0.05）；TSH下降，FT3、FT4升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1，2。

2.3草酸艾司西酞普蘭與左甲狀腺素鈉聯合治療效果與治療前相比，聯合組治療8周后，HAMA和HAMD評分下降，TSH下降，FT3、FT4升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；與西酞普蘭組相比，聯合組HAMA、HAMD評分下降，TSH下降，FT3、FT4升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；與左甲狀腺素鈉組相比，聯合組HAMA和HAMD評分下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；與左甲狀腺素鈉組相比，聯合組的TSH、FT3、FT4水平沒有改變，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1，2。

3 討論

亞臨床甲減是臨床上常見的甲狀腺疾病，是一種甲狀腺激素水平異常的內分泌紊亂綜合征，主要特征是TSH升高，而FT3、FT4正常。國外研究表明，亞臨床甲減病人比正常病人更易出現焦慮抑郁，提示亞臨床甲減與焦慮抑郁具有重要聯系［9-11］。同時國外研究顯示，與普通焦慮抑郁病人相比，亞臨床甲減病人的焦慮抑郁在抗焦慮抑郁藥物的治療下更難得到緩解［12-13］。因此，在抗焦慮抑郁藥物的基礎上，給予左甲狀腺素鈉治療，糾正其甲狀腺激素水平，有可能是緩解亞臨床甲減病人焦慮抑郁的重要手段。

草酸艾司西酞普蘭是一種新型的抗焦慮抑郁藥物，具有抑制5羥色胺再攝取，增強中樞系統5羥色胺活性單位作用，改善焦慮抑郁癥狀的作用，且不影響細胞色素P450酶代謝，是5羥色胺再攝取抑制劑中最純凈的5-HT受體再攝取抑制劑。但尚未發現其能否改善亞臨床甲減病人的焦慮抑郁癥狀以及對甲狀腺激素水平的影響的相關臨床報道。本研究結果顯示，草酸艾司西酞普蘭組病人服用草酸艾司西酞普蘭8周后，病人HAMA、HAMD評分下降，焦慮抑郁得到緩解，而甲狀腺激素水平與治療前沒有差異，提示草酸艾司西酞普蘭具有緩解病人焦慮抑郁癥狀的作用，且不依賴于甲狀腺激素水平的改變，適用于亞臨床甲減伴抑郁病人的焦慮抑郁治療。

左甲狀腺素鈉作為甲減的替代治療藥物已在臨床上廣泛使用，但對于亞臨床甲減是否需要甲狀腺激素替代治療仍存在爭議［14］。近年來國外研究發現，糾正亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人的甲狀腺激素水平有助于改善病人的焦慮抑郁，提示亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人的焦慮抑郁治療可能需要糾正甲狀腺激素水平［15-16］。本研究結果顯示給予左甲狀腺素鈉后，左甲狀腺素鈉組病人TSH水平下降，FT3、FT4水平改善，HAMA、HAMD評分下降，焦慮抑郁得到緩解，說明給予左甲狀腺素鈉具有改善亞臨床甲減伴抑郁病人的焦慮抑郁的作用，其機制可能與其降低TSH，改善FT3、FT4水平有關。

雖然單用草酸艾司西酞普蘭或左甲狀腺鈉可以起到緩解亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人的焦慮抑郁，但二者連用是否存在協同緩解亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁仍無研究報道。本研究結果顯示聯合組病人HAMA、HAMD評分較西酞普蘭組和左甲狀腺素鈉組降低，顯示草酸艾司西酞普蘭聯合左甲狀腺素鈉可以改善亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人的焦慮抑郁，其療效優于單用草酸艾司西酞普蘭或單用左甲狀腺素鈉，其機制可能與其增強中樞5羥色胺活性同時降低TSH，改善FT3、FT4水平有關。雖然國外一些假說和研究認為TSH激素水平的降低，有可能通過降低中樞5羥色胺活性從而導致焦慮抑郁，但FT3、FT4水平的相應改善，是否具有潛在改善焦慮抑郁的作用仍需要深入研究。

表1 亞臨床甲狀腺功能減退伴焦慮抑郁病人90例三組HAMA、HAMD評分比較∕±s

表1 亞臨床甲狀腺功能減退伴焦慮抑郁病人90例三組HAMA、HAMD評分比較∕±s

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；與治療后西酞普蘭組比較，b P＜0.05；與治療后左甲狀腺素鈉組比較，c P＜0.05。HAMA為漢密爾頓焦慮量表，HAMD為漢密爾頓抑郁量表

組別西酞普蘭組左甲狀腺素鈉組聯合組F值P值例數30 30 30年齡∕歲40.20±4.93 41.13±5.04 39.86±4.84 0.621 0.540 HAMA∕分治療前21.90±2.56 21.30±2.39 20.43±3.08 2.101 0.129治療后12.60±1.35a 14.50±1.54a 8.36±1.73abc 123.137 0.000 HAMD∕分治療前22.16±1.72 22.93±1.85 21.96±1.62 2.360 0.100治療后12.57±1.61a 13.90±2.64a 8.26±1.63abc 64.586 0.000

表2 亞臨床甲狀腺功能減退伴焦慮抑郁病人90例三組甲狀腺激素水平比較∕±s

表2 亞臨床甲狀腺功能減退伴焦慮抑郁病人90例三組甲狀腺激素水平比較∕±s

注：TSH為促甲狀腺激素，FT3為游離三碘甲狀腺原氨酸，FT4為游離甲狀腺素

組別西酞普蘭組左甲狀腺素鈉組聯合組F值P值例數30 30 30 TSH∕（μIU∕mL）治療前7.77±1.03 7.69±1.01 7.78±0.98 0.073 0.930治療后7.70±1.09 4.39±0.76ab 4.30±0.51ab 164.766 0.000 FT3∕（pmol∕L）治療前4.30±0.58 4.34±0.67 4.27±0.63 0.113 0.893治療后4.28±0.73 5.85±0.81ab 5.63±0.54ab 44.302 0.000 FT4∕（pmol∕L）治療前9.98±1.09 10.22±1.30 9.89±1.12 0.627 0.536治療后9.72±1.03 13.22±1.56ab 12.69±1.31ab 60.289 0.000

綜上所述，草酸艾司西酞普蘭在不影響甲狀腺激素水平的作用下具有改善亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁的作用。改善亞臨床甲減伴焦慮抑郁癥狀病人的甲狀腺激素水平，有助于緩解其焦慮抑郁。而草酸艾司西酞普蘭聯合左甲狀腺鈉治療有可能是亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁治療的新方法。本研究的不足之處是沒有使用阻斷劑，無法發現草酸艾司西酞普蘭和左甲狀腺激素鈉之間的相應關系，而草酸艾司西酞普蘭和左甲狀腺激素緩解亞臨床甲減伴焦慮抑郁病人焦慮抑郁的機制仍有待于進一步探索。