冠狀動脈腔內注射重組人尿激酶原對急性ST段抬高心肌梗死高血栓負荷冠狀動脈介入治療效果的影響

馮俊，余世成，孫召金，丁勝楷，張亮，黃海濤

作者單位：安徽醫科大學附屬六安醫院心血管內科，安徽 六安237000

隨著心血管介入的不斷發展，急診冠狀動脈介入診療（PCI）是急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）最有效的再灌注診療方法，越來越多的挽救病人的生命，提高病人的生存率。但仍有部分病人未能得到有效的最佳再灌注治療，預后不良［1-2］。其中原因較多，手術中的微小血栓脫落，形成慢血流或無復流，是影響血管再灌注治療的主要因素之一。注射用重組

重組人尿激酶原（recombinant human pro-urokinase，rh-proUK）是一種新型纖溶酶原激活劑，本研究觀察抽吸導管，替羅非班聯合重組人尿激酶原在STEMI高血栓負荷病人急診PCI中的應用效果和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2016年8月至2018年12月就診于安徽醫科大學附屬六安醫院心內科診斷STEMI并接受急診PCI的冠狀動脈高血栓負荷病人126例，男94例，女32例，年齡（56.38±9.45）歲，采用隨機數字表法分為觀察組61例，對照組65例。入選標準：（1）年齡范圍為25～75歲；（2）癥狀＜12 h，具有急診PCI指征，無溶栓藥物治療禁忌證；（3）高血栓負荷特征［1］：①閉塞近段血管無逐漸變細的齊頭閉塞；②閉塞近段存在漂浮的血栓；③閉塞近段存在＞5 mm條形血栓；④閉塞遠端造影劑滯留；⑤閉塞相關血管的參考管腔直徑＞4 mm；⑥大于參照血管內徑3倍以上的長條形血栓。（4）所有病人均簽署知情同意書。排除標準：（1）3月內缺血性腦卒中；（2）顱內出血史；（3）發生STEMI＞12 h；（4）活動性出血或可疑出血；（5）可疑主動脈夾層；（6）嚴重或未得到控制的高血壓（＞180∕110 mmHg）；（7）存在未能控制的惡性腫瘤；（8）嚴重的肝腎疾病（肝硬化或腎功能不全）；（9）對尿激酶原、造影劑過敏者。符合本項研究入選標準的病人臨床資料見表1。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，病人或近親屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法所有病人于冠狀動脈造影前均嚼服阿司匹林腸溶片300 mg，替格瑞洛180 mg，阿托伐他汀40 mg，雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg，PCI術前給予肝素100 U∕kg。病人經橈動脈或股動脈穿刺成功后置入鞘管，應用5F多功能造影導管行冠狀動脈造影檢查，明確靶血管病變。造影結束后送指引導管至冠狀動脈口，送指引導絲通過閉塞部位達遠端，沿導絲送入Diver-CE血栓抽吸導管，連接50 mL注射器抽吸血栓，根據造影結果可多次抽吸，對照組在冠狀動脈腔內注射鹽酸替羅非班（商品名：魯南恒康，山東魯南制藥集團，生產批號21160601，10 μg∕kg，3 min內注射完畢）后直接PCI治療。觀察組在對照組的冠狀動脈腔內注射替羅非班后再通過抽吸導管在冠狀動脈腔內緩慢注射重組人尿激酶原（商品名：普佑克，天士力生物醫藥股份有限公司，生產批號20160401）20 mg，溶于20 mL0.9%氯化鈉中，3 min內注射完畢，復查冠狀動脈造影，根據病變情況選擇球囊擴張或支架植入術。

1.3觀察指標（1）術后1 h ST段回落比例，記錄最高導聯ST段50%回落情況；（2）心肌酶（肌酸激酶CK，肌酸激酶同工酶CKMB）峰值；（3）PCI術前后靶血管血流情況，通過心肌梗死溶栓試驗（TIMI）分級，血流情況；（4）術后1周、3個月的左室舒張末期內徑（LVEDd），左室射血分數（LVEF）；（5）住院期間出血情況，包括顱內出血，嚴重消化道出血，穿刺部位嚴重血腫等；（6）術后發生主要不良心血管事件（MACE），包括支架內血栓形成、梗死后心絞痛、再發心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等。

1.4統計學方法應用SPSS 19.0軟件，檢測結果以xˉ±s表示，組間計數資料比較采用χ2檢驗，組間計量資料比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組一般資料比較兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、低密度脂蛋白、吸煙史、Killip分級、靶血管分布、冠狀動脈病變支數、GRACE評分、胸痛時間、單純經皮冠狀動脈腔內血管成形術（PTCA）、支架應用、術中主動脈內球囊反搏（IABP）應用、臨時起搏等差異無統計學意義。見表1。

2.2兩組術后冠狀動脈血流情況、心功能參數及出血情況比較觀察組在術后1 h ST段回落百分比、CKMB峰值時間、靶血管的TIMI3級血流均優于對照組（均P＜0.05），靶血管慢血流發生率低于對照組（P＜0.01），兩組均未出現無復流。觀察組術后1周LVEF、LVEDd等指標與對照組比較，均差異無統計學意義（均P＞0.05），3個月時觀察組LVEF、LVEDd均優于對照組（均P＜0.05）。見表2。

術后1周MACE發生率觀察組6.6%，對照組7.7%，術后3個月MACE發生率觀察組8.2%，對照組9.2%，均差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組穿刺部位血腫、其他部位出血情況比較，均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

急性心肌梗死是心血管危重癥，發病率及死亡率高，嚴重危害人民的身體健康，而且越來越年輕化。急診PCI手術能盡快恢復冠狀動脈血流，改善心肌供血。急診PCI治療與溶栓比較，開通率高，發生MACE的概率較低。通常認為，手術中恢復冠狀動脈TIMI 3級血流被認為是手術成功的金標準。但是，冠狀動脈內高血栓負荷病人有時難以達到3級血流，或恢復3級血流，仍有部分病人達不到有效的心肌組織灌注，30 d內5%～6%的病人出現MACE［3］，仍有較多 STEMI病人心肌因無復流的發生得不到有效再灌注［4］。目前許多研究認為，慢血流、無復流發生是與冠狀動脈微血管損傷、微血管堵塞或痙攣，導致微血管的功能障礙有關，無復流常預示著左心室重構、不良心血管事件的發生［5］，嚴重影響急診PCI療效［4，6］。心肌組織灌注不足可能與冠狀動脈內微栓子堵塞微循環有關［7］。冠狀動脈內高血栓負荷可能影響急診PCI的心肌再灌注效果。

表1 急性ST段抬高性心肌梗死接受急診冠狀動脈介入診療的冠狀動脈高血栓負荷病人126例兩組臨床資料比較

表2 急性ST段抬高性心肌梗死接受急診冠狀動脈介入診療的冠狀動脈高血栓負荷病人126例兩組術后血流及心功能參數比較

表3 急性ST段抬高性心肌梗死接受急診冠狀動脈介入診療的冠狀動脈高血栓負荷病人126例兩組MACE、出血情況及其他并發癥比較

急診PCI術中應用抽吸導管及鹽酸替羅非班能明顯提高病人術后冠狀動脈內TIMI3級血流的比例，改善了病人的心功能指標，減少了心血管事件的發生，越來越被臨床心血管介入醫師所接受，廣泛應用在急診PCI術中［8-10］。但有時給予抽吸導管及替羅非班應用后，冠狀動脈內仍有較多微血栓，血流仍不佳，難以達到TIMI3級水平。如何進一步提高心肌組織的有效再灌注，越來越成為研究的熱點議題。

Sezer等對急診PCI的STEMI病人術后冠脈內應用低劑量鏈激酶，2 d后心肌微循環的功能包括冠狀動脈血流儲備、微循環功能指數等明顯改善［11-12］。另有研究顯示，在急診PCI術后給予小劑量尿激酶（冠狀動脈腔內應用），心肌的微循環可得到改善［13-14］。國外研究發現，ST段回落指數是急診PCI術后心肌再灌注的指標，而且是PCI術后12個月內主要心血管事件的預測因素［15］。只有提高心肌的有效灌注，才能降低病死率［16］。注射用重組人尿激酶原是單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，無抗原性，具有較好的血漿穩定性，更快的纖溶酶原激活作用及更強的纖維蛋白特異性血栓溶解作用。本研究在STEMI高血栓負荷病人急診PCI術中，在抽吸導管抽吸血栓，腔內注射替羅非班后，抽吸導管內注射重組人尿激酶原20 mg（稀釋后），復查冠狀動脈造影，達到TIMI3級血流比例為96.7%，兩例接近TIMI3級血流，觀察組ST段回落指數大于對照組，心肌酶峰值更加提前，靶血管慢血流發生率對于對照組，差異有統計學意義，說明高血栓負荷的STEMI病人冠狀動脈內注射尿激酶原能明顯改善病人的心肌再灌注。

兩組術后1周心功能指標LVEF，LVDd差異無統計學意義，術后3月觀察組優于對照組，心功能指標明顯改善。觀察組與對照組MACE事件相似。觀察組術后出血4例，略多于對照組，均為老年病人牙齦出血，無消化道出血及腦出血等情況。說明冠狀動脈內應用尿激酶原可以改善急診PCI術后的心功能情況，且無明顯出血發生。病人無明顯皮疹表現。低血壓觀察組3例，對照組4例，觀察組及對照組均有腎功能不全2例，考慮造影劑過敏，給予抗過敏處理后癥狀緩解。未有其他并發癥發生。

考慮注射用重組人尿激酶原有效可能的原因：主要應用于血栓部位的纖維蛋白，進入血液后與纖溶酶結合，使血栓纖維蛋白部分溶解，溶解后會使普佑克發生級聯放大作用，使其作用增加500倍，達到溶栓效果。本研究表明，在STEMI高血栓負荷病人中，應用抽吸導管，鹽酸替羅非班基礎上，冠狀動脈內應用小劑量注射用重組人尿激酶原，能夠明顯恢復TIMI3級血流，改善冠脈微循環，減少慢血流及無復流發生，提高心肌再灌注，改善心室重構，能明顯改善預后，減少心血管事件的發生，療效可靠且安全。

在此次研究中，樣本量少，試驗時間短，臨床指標特異不高，觀察組是否明顯優于對照組，尤其是預后，遠期效果等，需要更好的臨床指標及更大的樣本量進行驗證。