巴曲酶聯合銀杏葉提取物注射液治療突發(fā)性聾的臨床隨機對照試驗Meta分析

黃學勤，趙萍，武玲，查大慧，洪飛

作者單位：安徽醫(yī)科大學合肥第三臨床學院、合肥市第三人民醫(yī)院，a耳鼻喉科，b護理部，安徽 合肥230022

突發(fā)性聾主要是指病人的聽覺功能在短時間內出現障礙，臨床癥狀為耳鳴、耳悶、眩暈、聽力下降。由于其發(fā)病機制尚不完全清楚，發(fā)病突然且復發(fā)率較高，因此嚴重影響到病人的正常工作和生活［1-2］。巴曲酶和銀杏葉提取物注射液均為治療突發(fā)性聾的常用藥物。巴曲酶是一種提純于蛇毒的單鏈蛋白酶，有助于抑制血栓形成、降低血液黏稠度、改善內耳微循環(huán)障礙。銀杏葉提取物所含成分為銀杏內脂和黃酮苷，其具備降低血液黏稠度、抑制血管痙攣、改善微循環(huán)以及調節(jié)神經遞質釋放等功能［3］。

目前關于巴曲酶、銀杏注射液治療突發(fā)性聾的臨床隨機對照研究得出的結論大多是聯合用藥的療效較好。但由于每項隨機對照試驗的病例數較少，從而影響到聯合用藥療效的整體可信度，臨床推廣應用的范圍并不理想。本Meta分析通過比較聯合用藥與單一用藥治療突發(fā)性聾的療效，系統評價巴曲酶聯合銀杏注射液治療突發(fā)性聾的臨床療效，以期在臨床中推廣應用。

1 資料與方法

1.1檢索策略以中文關鍵詞“突發(fā)性聾”“突發(fā)性耳聾”“巴曲酶”“銀杏注射液”“銀杏葉提取物”“銀杏達莫注射液”檢索了從建庫至2019年4月在中國知網、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數據庫中公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗研究文獻。包括檢索全文數據庫以及手工檢索全文。

1.2文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①試驗設計為隨機對照試驗。②干預措施：試驗組使用巴曲酶聯合銀杏注射液靜脈滴注治療的方法，而對照組單獨使用巴曲酶或銀杏注射液靜脈滴注。兩組都可以建立在使用常規(guī)對癥治療方案的基礎之上。③療效評定中將有效率作為評價指標。④療效評價標準依據1997年《突發(fā)性耳聾診斷依據和療效分級》［4］或2006年《突發(fā)性聾的診斷和治療指南》［5］。⑤病例排除伴有高血壓、冠心病、糖尿病及精神病者。

1.2.2 排除標準 ①非隨機對照試驗；②未進行組間均衡性比較；③未采用有效率作為臨床療效評價指標；④試驗組除巴曲酶聯合銀杏注射液外還含有其他對照組沒有的治療措施；⑤數據有誤或有效數據缺乏。

1.3結局指標主要結局指標為總有效率，通過療效評價來實現。療效依據文獻［6］標準進行評價，分為痊愈、顯效、有效和無效。痊愈：耳鳴、眩暈徹底消失，聽力恢復正常；顯效：耳鳴、眩暈基本消失，聽力提高30 dB以上；有效：耳鳴、眩暈得到緩解，聽力提高15～30 dB；無效：耳鳴、眩暈無變化，聽力改善不到10 dB，甚至更為嚴重。總有效率＝痊愈率+顯效率+有效率。

1.4文獻質量評價與資料提取由2名研究者按預先制訂的提取表，分別對查閱到的文獻資料進行內容提取，然后對文獻質量進行評估，再經交叉核對后決定是否納入該文獻。當2名研究者意見不統一時，通過討論解決，若討論后仍無法達成一致，則引入第3名研究者介入討論。統一意見后，再決定文獻是否納入。對納入的研究按照Cochrane Handbook for systematic reviews of interven-tion質量評價標準進行質量評價［7］。評價內容包括：①是否采用隨機方法進行分組；②是否使用盲法；③是否進行分配隱藏；④基線是否具備可比性。⑤關于退出或失訪的報道。⑥是否采用意向治療分析。完全滿足上述標準發(fā)生各種偏倚的可能最小，為A級；部分滿足上述標準，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度，即B級；完全不滿足上述標準，發(fā)生偏倚的可能性為高度，則為C級。2名研究者在獨立評價文獻質量后，根據評定標準確定該文獻的納入與剔除。

1.5統計學方法采用RevMan 5.3軟件對資料進行Meta分析。以相對危險度（RR值）和95%的置信區(qū)間（CI）作為本次研究的效應指標，I2和P值作為異質性檢驗的指標，應用Cochrane系統評價的標準［8］：0%～40%輕度異質性，40%～60%中度異質性，50%～90%較大異質性，75%～100%很大異質性。I2≤50%，其異質性可以接受，選擇固定效應模型；I2＞50%，選用隨機效應模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1納入研究的基本情況初檢出相關文獻47篇，剔除重復發(fā)表及不符合納入標準、無法統計數據的文獻，最終納入文獻13篇。根據前述評價標準對文獻質量進行評價。納入的13篇文獻質量均為中等，具體評價指標和結果如表1所示。

表1 納入Meta分析的13篇文獻質量評價情況

2.2納入研究的發(fā)表偏倚對納入的13篇文獻的總有效率的OR繪制漏斗圖，結果各點呈對稱性分布，提示發(fā)表偏倚不明顯，見圖1。

2.3試驗組與對照組的療效比較13篇文獻報道了治療10 d（或14 d）后試驗組與對照組的總有效率，異質性檢驗結果顯示I2＝0%，P＝0.96，說明研究具有同質性，采用固定效應模型進行分析，結果顯示RR＝1.21，95%CI：1.15～1.27，Z＝7.64，P＜0.01，提示兩組臨床療效比較差異有統計學意義，說明應用巴曲酶與銀杏葉注射液聯合治療方法對突發(fā)性聾病人的療效更佳，如圖2所示。全部納入RCT中，關于病人用藥后不良反應的發(fā)生率，未報道的文獻4篇；報道兩組均無不良反應的文獻3篇；報道兩組不良反應率差異無統計學意義4篇，差異有統計學意義2篇。因此，在此方面暫不能進行確切評價。

圖1 試驗組與對照組治療突發(fā)性聾療效比較的Meta分析

3 討論

3.1巴曲酶聯合銀杏注射液治療突發(fā)性聾的機制及療效突發(fā)性聾是突然發(fā)生且原因不明的感音神經性聾，病人多在72 h內聽力急劇下降，是臨床上常見的耳科疾病，應及時正確給予治療［9-10］。由于現代生活節(jié)奏日益加快，人們的工作與生活壓力也逐漸增大，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢并逐步趨向于年輕化。嚴重情況下可能會影響到病人的正常生活、心理健康與社交。若病人不及時就醫(yī)治療，可能會造成永久的遺憾。雖然其病因目前尚不明確，但是內耳微循環(huán)障礙、內耳血供不足及病毒感染等因素現已被普遍認可［11］。因此盡快恢復內耳血供，改善局部微循環(huán)是目前治療突發(fā)性聾的主要方法。巴曲酶是一種類凝血酶溶血栓、改善微循環(huán)的藥物，能有效改善耳蝸的血供狀況，然而長期使用則易產生較多不良反應，且治療效果欠佳［12-13］。

銀杏葉提取物注射液的主要成分為銀杏內酯和黃酮苷，可有效改善血管功能，抑制血管壁通透性，調節(jié)血流變化，避免微血栓形成，改善耳蝸血管微循環(huán)，增加耳蝸供血能力［14-16］。從理論角度分析，二者聯合使用具有協同作用，可明顯降低纖維蛋白原水平，改善血流動力學指標和凝血功能［17］。

經查閱巴曲酶聯合銀杏葉提取物注射液治療突發(fā)性聾的隨機對照試驗研究，發(fā)現相關研究的質量參差不齊，且單個研究的樣本量較小，因此尚缺乏聯合用藥的有效性優(yōu)于單獨用藥的充分證據。故本研究采用Meta分析對國內現有的隨機對照試驗進行系統評價，以治療的總有效率作為評價指標，評價聯合用藥的療效與安全性，以期為臨床治療提供可靠依據。本研究對合并后的1 274例病例進行合并分析，合并效應量Z檢驗，結果顯示總有效率均差異有統計學意義（P＜0.01）。在所有納入文獻中，巴曲酶的首次使用劑量均為1 mL（10 BU），研究者分析了試驗組與對照組在治療10 d（或14 d）后的總有效率差異。并且在聯合用藥的安全性方面，所有納入文獻均未出現明顯的不良反應。因此，聯合用藥方法治療突發(fā)性聾的總有效率優(yōu)于單獨用藥，且安全性較好，提示臨床可優(yōu)先考慮此方法治療突發(fā)性聾。

3.2本Meta分析的局限性及對未來研究的展望本次納入的13個臨床隨機對照試驗研究中，試驗組與對照組的病人在性別、年齡、病情等基線資料方面均具備可比性，說明研究組間基線相似性良好。但本次分析仍有不足之處。研究尚缺乏A級質量的文獻。其中只有2名研究者明確指出做到雙盲，因此給研究結果帶來一定程度的測量偏倚；有3名研究者指明其隨機分組的方法，然而所有研究均未提到分配方案隱藏的方法以及是否有失訪。在結局指標的選擇上，本Meta分析并沒有應用包括評價突發(fā)性聾療效的所有指標，而是使用“總有效率”作為主要結局指標，因此難免漏掉對血流動力學和凝血功能方面指標的評價。盡管臨床研究表明巴曲酶聯合銀杏注射液能提高突聾病人的治愈率，但在臨床應用中還應綜合考慮遠期療效、用藥安全性及病人治療負擔。這些都需要在今后進行更大量的文獻檢索，綜合國內外更高質量的文獻研究，對巴曲酶聯合銀杏注射液治療突發(fā)性聾的臨床療效進行全面的系統評價。

圖2 試驗組與對照組治療突發(fā)性聾療效比較的Meta分析