伊立替康聯合阿帕替尼治療鉑類、紫杉類耐藥性晚期卵巢癌的臨床療效

李勇威 靳曉偉 王 紅 劉亞男 汪海巖

卵巢癌發生率位列女性生殖系統惡性腫瘤第3位，僅次于子宮內膜癌、宮頸癌，其致死率居婦科癌癥首位[1]。根據2015年中國腫瘤統計數據，卵巢癌新發52100例，死亡22500例[2]。卵巢癌早期癥狀隱匿，多表現為腹部包塊、盆腔或腹部疼痛、尿頻、尿急、胃腸道癥狀等非特異性癥狀，從而延誤診斷及治療，且目前尚缺乏有效篩查手段，導致約75%的患者確診時已屬中晚期。目前治療方案多為手術治療和術后紫杉類聯合鉑類方案化療，但80%患者經過標準治療方案后會出現復發，且此部分都會對鉑類藥物出現耐藥，預后極差[3]。目前針對多線治療失敗的晚期卵巢癌治療方案多為單藥化療，但單藥治療有效率低，患者幾乎沒有生存獲益。

貝伐珠單抗靶點為VEGF-A，以此抑制腫瘤轉移和生長[4]。阿帕替尼以VEGF-2為主要靶點，具有明顯抗血管生成作用，抑制腫瘤新生血管的生成，從而發揮抗腫瘤活性[5]。伊立替康與拓撲異構酶Ⅰ和DNA結合，產生的復合物阻止DNA重新連接引發雙鏈斷裂，從而發揮抗癌活性[6]。阿帕替尼在多種實體瘤中發揮了明顯抗腫瘤活性且不良反應可以耐受[7～12]。單獨使用貝伐珠單抗、伊立替康在晚期卵巢癌已取得明顯治療效果且毒性不良反應輕微。但貝伐珠單抗在國內未進入醫保且價格昂貴，臨床推廣價值有限。阿帕替尼單藥應用于復發、鉑類耐藥的晚期卵巢癌取得了顯著療效可作為貝伐珠單抗替代藥物[13]。本研究旨在探討伊立替康聯合阿帕替尼治療鉑類、紫杉類耐藥晚期卵巢癌的臨床療效和不良反應。

資料與方法

1.病例選擇：(1)臨床資料：收集2016年5月～2019年5月徐州醫科大學附屬醫院收治的鉑類紫杉類耐藥的64例患者資料，隨訪至2019年7月31日。實驗組和對照組患者平均年齡分別為58.43±8.39歲和59.60±7.77歲，既往平均化療次數分別為4.75±1.82次和4.60±1.57次。實驗組86.4%(38/44)患者接受手術治療，對照組90.0%(18/20)患者接受手術治療。(2)入組標準：①組織病理學和(或)細胞學確診為卵巢癌；②根據實體腫瘤療效評價標準(RECIST 1.1)有≥1個可測量病灶；③既往接受≥3線含鉑類、含紫杉類化療方案后出現復發、轉移的患者；④美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分≤2分；⑤預期生存期≥3個月；⑥血常規、電解質、肝功能、腎功能未提示明顯異常；⑦醫學倫理學委員會驗證通過，患者均簽署知情同意書。(3)排除標準：①對阿帕替尼中任何成分過敏者；②近期有胃腸道出血風險如近3個月有嘔血、黑便病史，難以控制的潰瘍，凝血功能異常等；③存在顯著的胃腸道異?？赡軙蓴_口服給藥如腸梗阻、無法吞咽、嚴重惡心、嘔吐等；④存在嚴重心血管疾病及重度肝臟、腎功能不全的患者；⑤妊娠和哺乳期患者。

2.治療方法：實驗組患者使用伊立替康聯合阿帕替尼治療。因目前缺少相關指南規定阿帕替尼在卵巢癌中的推薦劑量，結合文獻[13]，本研究設定阿帕替尼起始劑量為500mg，連續每日頓服。伊立替康起始劑量為每周期300mg，靜脈滴注，21天為1個周期。持續應用至病情進展、無法耐受或出現嚴重不良反應。如出現3～4級高血壓、手足綜合征、蛋白尿等不良反應或患者無法耐受治療，阿帕替尼減量至250mg/d。如減量后患者仍無法耐受或再次出現3～4級非血液學毒性，調整用藥時間為服藥4天停用1天。阿帕替尼減量2次后仍出現嚴重(3～4級)毒性不良反應或不能耐受治療，停用阿帕替尼。若出現嚴重血液學毒性、腹瀉等毒性不良反應，伊立替康減量至每周期200mg。如減量后仍無法耐受或出現無法控制(3～4級)的不良反應，患者停用伊立替康。對照組患者采用阿帕替尼單藥治療，治療劑量和時間同實驗組。

3.療效評判：應用RECIST1.1標準評價近期療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)，客觀有效率(objective response rate，ORR)通過CR+PR計算，疾病控制率(disease control rate，DCR)通過CR+PR+SD計算。入組患者治療2周期后行療效評價，按 NCI CTC 3.0標準將不良反應分為1～4級。無進展生存期(progression free survival，PFS)定義為從治療開始到疾病進展或任何原因引起患者死亡(以先發生的為準)的間隔或無進展患者最后無進展生存評估的間隔。總生存期(overall survival，OS)定義為從治療開始至任何原因引起患者死亡的間隔或至隨訪截止日期的間隔。

4.隨訪：采用門診、住院信息查詢、電話等方式進行隨訪，隨訪截止日期為2019年7月31日，本研究無人失訪。治療期間每治療1周期檢查血常規、腫瘤指標CA125、腫瘤指標CA153、腫瘤指標CA199、肝臟、腎功能、電解質、一般狀態。每隔2周期使用CT或MR評估病灶變化。

5.統計學方法：采用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用Mann-WhitneyU檢驗。采用Kaplan-Meier及COX回歸分析進行生存分析,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

實驗組PR 8例，SD 30例，PD 6例。對照組PR 4例，SD 5例，PD 11例。實驗組客觀緩解率(ORR)為18.2%(8/44)，疾病控制率(DCR)為86.4%(38/44)，對照組分別為20.0%(4/20)，45.0%(9/20)，兩組DCR比較，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組血清CA125水平均較前下降，治療前后比較，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組CA153、CA199治療前后比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 治療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較[M(Q1，Q3)]

實驗組和對照組中位隨訪時間分別為10.1和8.0個月，實驗組中位無進展生存期(median progression free survival，mPFS)、中位總生存期(median overall survival，mOS)分別為7.3個月(95% CI：6.28～8.32個月)和15.3個月(95% CI：8.38～22.22個月)；均顯著高于對照組的3.6個月(95% CI：2.29～4.91個月)和8.3個月(95% CI：2.62～13.98個月)(P<0.05)。PFS和OS曲線詳見圖1、圖2。單因素分析顯示，不同年齡、不同分期、是否行新輔助化療、既往化療線數之間PFS比較，差異無統計學意義(P>0.05)；不同手術次數、治療方案之間PFS比較差異有統計學意義(P<0.05)。不同年齡、不同分期、是否行新輔助化療、既往化療線數、不同手術次數之間OS比較差異無統計學意義(P>0.05)；不同治療方案OS比較差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 影響晚期卵巢癌PFS和OS的單因素分析

至隨訪結束，共12例患者因出現嚴重不良反應而調整藥物劑量。其中6例為嚴重高血壓、手足綜合征(實驗組4例、對照組2例)，6例患者出現3級中性粒細胞計數減少、3級腹瀉(實驗組5例、對照組1例)，但癥狀輕微可被控制。兩組最常見3～4級血液系統毒性為中性粒細胞計數減少，非血液系統毒性為高血壓。其他不良反應發生情況詳見表3。未觀察到治療相關死亡。實驗組中性粒細胞計數減少、腹瀉較對照組發生率高，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 治療相關不良反應[n(%)]

討 論

卵巢癌在全球病死率較高，居婦科腫瘤首位。鉑類、紫衫類耐藥的患者對藥物耐受差，其治療進展備受關注。隨著醫學技術的進步，靶向藥物治療成為治療惡性腫瘤的熱點，目前應用于卵巢癌的靶向藥物為PARP 抑制劑、PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑和血管生成抑制劑等。多種因素調節腫瘤血管生成，VEGF/VEGFR-2信號轉導通路在其中發揮重要作用。抗血管生成藥物可以改善微環境和糾正腫瘤中異常增生的血管，使其生長正?；?，同時將化療藥物更多的傳送至癌細胞并改善缺氧[14]。因此抗腫瘤藥物的前沿方向為抗血管生成藥物。阿帕替尼是我國自主研發的抗血管生成藥物，作用于VEGFR-2，阻止其與VEGF結合同時阻斷其下游信號轉導通路，降低腫瘤微血管密度，減緩或阻止癌細胞的發展達到抗腫瘤活性[15]。

Musa等[16]開展的一項Ⅱ期研究評價了貝伐珠單抗聯合伊立替康應用于晚期卵巢癌。ORR為27.6%，DCR為72.4%，mPFS和mOS分別為6.8個月和15.4個月。Liu等[17]開展的低劑量貝伐珠單抗與每周伊立替康治療鉑類、紫杉類耐藥性晚期卵巢癌研究，ORR達到了42.3%，DCR高達65.4%，mPFS達到8.0個月，mOS為13.8個月。本研究實驗組DCR達到86.4%，mPFS和mOS分別為7.3個月和15.3個月，與上述研究結果相當，表明阿帕替尼在晚期卵巢癌治療效果不劣于貝伐珠單抗。藥物高昂的價格給患者造成嚴重經濟負擔及心理壓力從而影響治療依從性[18]。阿帕替尼為國產藥物，價格低廉且贈藥政策齊全，口服給藥方式更方便、更易被患者接受。故應用阿帕替尼不僅可以提高患者的依從性還可以降低患者經濟負擔。

Miao等[13]開展的一項研究應用阿帕替尼單藥治療29例復發鉑類耐藥的晚期卵巢癌患者，ORR為41.4%，DCR達到68.9%，mPFS為5.1個月，最常見治療相關不良反應為手足綜合征、高血壓、惡心、嘔吐。該研究mPFS略高于本研究對照組(5.1個月 vs 3.6個月)，因為本研究入組為多線耐藥(鉑類、紫杉類耐藥)患者一般條件較該實驗患者差。Rustin等[19]評估了Etirinotecan pegol在復發性鉑類耐藥晚期卵巢癌中的安全性和有效性，Etirinotecan pegol是伊立替康的一種新型聚乙二醇綴合形式。研究共招募132例患者，ORR達到15.2%，mPFS為4.4個月，mOS達到了10.2個月。常見高級別毒性不良反應為腹瀉、腹痛。Lan等[20]開展的一項依托泊苷聯合阿帕替尼治療鉑類耐藥的晚期卵巢癌研究，共納入35例患者，客觀反應率達到54%，疾病控制率高達86%，mPFS為8.1個月。伊立替康為復發性卵巢癌的治療方法之一，它和拓撲替康、依托泊苷作用機制類似，均為拓撲異構酶抑制劑，因此結合Lan等[20]開展的研究考慮使用伊立替康代替依托泊苷。伊立替康具有廣泛的抗腫瘤活性，對多藥耐藥的腫瘤仍具有良好的療效[6]。雖不便于交叉對比，但與單一阿帕替尼或伊立替康方案比較，阿帕替尼聯合伊立替康方案改善了治療效果，提高疾病控制率、顯著延長PFS及OS。同時聯合治療可以改善腫瘤細胞的耐藥性，延長了患者的無鉑期，規避了無藥可用的困境，為患者下一步治療創造更多可能性，值得臨床推廣。

實驗組患者的mPFS在7個月以上，mOS達15個月較對照組均顯著延長，提示聯合用藥對于延長患者生存期效果較好。影響因素分析顯示，不同分期、不同年齡、是否行新輔助化療、既往化療線數不影響PFS和OS，而不同手術次數與PFS有關，與OS無關。不同治療方案影響PFS和OS。結合亞組分析得出腫瘤早期、年輕、經歷手術次數多患者的PFS、OS較腫瘤晚期、高齡、未行手術患者的PFS、OS略有延長，因例數較少差異無統計學意義?；颊卟涣挤磻饕獮?級和2級，且癥狀相對輕微，重度不良反應發生率低且易被控制，提示安全性良好。

綜上所述，晚期鉑類、紫杉類耐藥的晚期卵巢癌治療效果差、生存期短，嚴重影響我國女性生命健康。本研究證明阿帕替尼聯合伊立替康化療在多線治療失敗的晚期卵巢癌中療效顯著，毒性不良反應可控，可以明顯改善晚期卵巢癌患者的生存質量及遠期生存。目前阿帕替尼聯合伊立替康在晚期卵巢癌中具體治療劑量、與放療的貫續治療、遠期毒性不良反應都在探索中，本研究樣本量較少，數據代表性有限，需要進一步擴大樣本臨床數據研究探索。