甲氧明的不同給藥方式對新生兒酸堿平衡和產婦血流動力學的影響

肖晗冰 郭小瑋 劉天雨 王敏 鈕 錚 齊敦益

腰硬聯合麻醉具有諸多優點，如起效快、肌松效果滿意、鎮痛效果好、局部麻醉藥用量少等，是如今產科麻醉的主要方式。麻醉后全身血管阻力顯著下降，產婦術中低血壓發生率增高(最高80%)[1]。甲氧明是一種溫和的α1受體激動劑，主要收縮冠脈以外的其他外周血管，升高血壓后反射性的減慢心率，有心肌保護作用，是防治椎管內麻醉后低血壓的一線藥物，但是針對藥物的不同給藥方式的研究報道尚少。本研究通過比較預先肌內注射和靜脈持續泵注甲氧明對腰硬聯合麻醉后產婦血流動力學和新生兒酸堿平衡的影響，為產科腰硬聯合麻醉后低血壓防治提供參考。

資料與方法

1.一般資料：本研究在中國臨床試驗注冊中心注冊成功(注冊號：ChiCTR1900021881)，并且得到了筆者醫院醫學倫理學委員會的批準(XYFY2019-KL058-01)，所有產婦術前均簽署知情同意書，自愿參與本研究。(1)入選標準：ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～40歲，身高150～180cm，BMI<35kg/m2，2019年1～6月于筆者醫院行擇期剖宮產的健康、足月、單胎妊娠產婦。(2)排除標準：①急診剖宮產的產婦；②有其他系統疾病如呼吸、循環、血液、內分泌、肝臟及腎臟系統疾病的產婦；③合并妊娠高血壓綜合征、妊娠期糖尿病、前置胎盤、胎盤早剝等妊娠期并發癥的產婦；④有椎管內麻醉禁忌證的產婦。(3)剔除標準：①珠網膜下腔阻滯麻醉(以下簡稱腰麻)失敗改全身麻醉或者腰麻效果不佳者；②術中臍帶血采集失敗者；③術中失血量>1000ml者；④術中發現羊水污染者。

2．分組及干預：采用數字表法將參與研究的產婦按照1∶1的比例分為泵注組(P組)和肌注組(M組)，各產婦依次入組。肌注組(M組)在麻醉前15min肌內注射甲氧明0.1mg/kg，泵注組(P組)在麻醉穿刺成功、腦脊液流出后即刻靜脈注射甲氧明1mg，之后持續以3μg/(kg·min)的速度維持。

3．麻醉方法：術前訪視時記錄產婦的年齡、身高、體重、孕周，術前禁食8h，禁飲2h，所有產婦術前沒有使用其他藥物。產婦入手術室后，建立外周靜脈，監測無創血壓(BP)、心率(HR)、脈搏氧飽和度(SpO2)，接鼻導管吸氧，氧流量設為5L/min。平靜5min后，取3次BP、HR的平均值作為基線值(即T0時的BP和HR)，3次測量時間間隔2min，且3次測量值與均值的差異不超過10%。產婦擺好體位，皮膚消毒，鋪巾，選L3～L4椎間隙進行穿刺，穿刺成功，腦脊液流出后緩慢注射0.5%的等比重布比卡因7.5～10.5mg。然后退出腰麻針，于硬膜外腔頭向置管3～5cm，固定導管。操作完成后，產婦立即改為左傾15度體位，10min后用乙醇棉球測試并記錄麻醉平面。在注射布比卡因的同時，10～15min內快速滴注復方電解質10ml/kg。麻醉完成后無創血壓設置為1次/分，胎兒娩出后改為2次/分。胎兒娩出后，行1min、5min 的Apgar評分，分別抽取1ml臍動脈(UA)和臍靜脈(UV)血，行血氣分析。靜脈給予產婦多拉司瓊12.5mg，地佐辛5mg。術中若產婦低血壓(SBP下降>20%基線值或SBP<90mmHg)，則靜脈注射2mg甲氧明，泵注組若高血壓(SBP上升>20%基線值)則停止泵注，待血壓處于基線值的100%±20%之內時重新開始泵注。低血壓和心動過緩同時出現時, 則靜脈注射麻黃堿6mg。心率<60次/分定義為心動過緩，心率<50次/分時則靜脈注射阿托品0.5mg。

5．樣本量計算：根據預實驗結果，肌注組低血壓的發生率為55%,假設泵注組能把低血壓的發生率降低到20%，優效性單側檢驗，取α=0.025，β=0.2，1-β=0.8，組數為兩組，計算得到需要54例，脫落率為20%，計算出樣本量為68例，本研究計劃納入80例產婦。

結 果

1．一般資料的比較：本研究共有80例產婦入組，其中12例因符合剔除標準予以剔除，最終有68例產婦納入統計分析，其中M組34例，P組34例。兩組產婦的年齡、身高、體重、BMI、孕期比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。兩組產婦術中的輸液量、出血量、尿量、阻滯平面、蛛網膜下腔給藥至胎兒娩出時間、切子宮至胎兒娩出時間、手術時長、新生兒體重比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表1 兩組產婦術前基線數據的比較

表2 兩組產婦術中基線數據的比較

2.血壓、心率的比較：與T0時比較，M組產婦T2～T10時SBP下降(P<0.05)，T5～T9時HR下降(P<0.05)；P組患者T2～T4時SBP下降(P<0.05)，T3～T10時HR下降(P<0.05)。兩組間SBP比較，T6～T9時P組產婦SBP高于M組(P<0.05)；兩組間HR比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 兩組產婦不同時間點收縮壓和心率的比較

3．臍動靜脈血氣分析結果及Apgar評分的比較：兩組新生兒臍動靜脈血氣分析指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，兩組新生兒1min及5min Apgar評分均>7分，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 兩組新生兒臍動靜脈血氣分析及Apgar評分的比較

4.術中不良反應發生率及補救藥物使用情況的比較：M組產婦術中低血壓、惡心的發生率高于P組(P<0.05)，M組補救使用甲氧明的次數高于P組(P<0.05)，兩組中補救使用麻黃堿和阿托品的產婦均較少，兩組產婦高血壓、心動過緩、嘔吐的比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表5。

表5 兩組產婦術中不良反應發生率及補救藥物的比較[n(%)]

討 論

椎管內麻醉是剖宮產首選的麻醉方式，低血壓是其主要的不良反應之一。輕度低血壓會導致產婦胸悶、頭暈、惡心、嘔吐，嚴重時甚至呼吸困難、心臟驟停。低血壓會導致子宮胎盤灌注減少，從而導致新生兒呼吸窘迫、酸中毒、中樞神經系統損傷甚至窒息。因此，及時處理產婦的血流動力學波動很關鍵[2]。目前對于剖宮產術中發生低血壓的防治措施很多，其中通過麻醉前或麻醉的同時快速滴注膠體液或晶體液，產婦左傾15°，產婦下肢加壓來防治低血壓的作用很有限，血管升壓藥的使用被認為是最重要、最有效的措施[3]。

有證據表明無論在健康擇期手術產婦中，還是在伴有胎兒窘迫的急診產婦中，使用去氧腎上腺素優于麻黃堿[4]。因為麻黃堿較易通過胎盤，使胎兒酸中毒的風險增加，并且產婦惡心、嘔吐的發生率較高[5]。去甲腎上腺素與去氧腎上腺素比較，可以維持較高水平的HR，并且心排出量更高，但是關于去甲腎上腺素的安全性、有效性、最佳劑量的研究較少[6]。目前的一線用藥仍是α1受體激動劑，代表藥物有去氧腎上腺素和甲氧明。

甲氧明是一種高選擇性α1受體激動劑，主要作用于α1A受體和α1B受體，不作用于冠狀動脈(主要是α1D受體)，從而升高血壓，使冠脈血流量增加、心肌氧供增加。血壓升高后心率反射性的減慢、心肌氧耗下降。由于甲氧明較去氧腎上腺素溫和，給藥后血壓升高和心率減慢的幅度較小[7,8]。

目前臨床上針對低血壓的處理措施一般是麻醉醫生看到監護儀上產婦的血壓值偏低后，再給予升壓藥，這種補救性給藥方式有明顯的滯后性。研究表明，麻醉前預防性使用升壓藥物優于低血壓發生后補救使用升壓藥物[9]。預防性用藥可以選擇靜脈注射、肌內注射、持續泵注這3種方式。其中腰麻后即刻靜脈注射甲氧明這種方式可明顯升高血壓，但維持時間較短，且容易引起一過性的心動過緩[9]。那么靜脈持續泵注甲氧明的方式是否優于預先肌內注射甲氧明？

研究結果顯示，椎管內麻醉后P組SBP始終高于M組，其中T6～T9時差異有統計學意義，M組產婦低血壓的發生率及補救使用甲氧明的次數高于P組，因此P組相較于M組的血流動力學更加穩定。P組產婦惡心、嘔吐的發生率低于M組，可能原因是P組產婦的血流動力學更穩定。兩組產婦的血壓在麻醉后低于基線值，說明給定劑量的藥物不會使血壓異常升高，相對安全。研究中發現心動過緩和高血壓大多發生在補救靜脈注射甲氧明之后，且大多為一過性，只有1例產婦因為嚴重的心動過緩需要使用阿托品。肌內注射甲氧明后，藥物緩慢間接吸收入血，15～20min起效，升壓作用可持續1.0～1.5h，因此在一定程度上可以防治低血壓，有研究表明預先肌內注射去氧腎上腺素優于預先靜脈注射及補救靜脈注射去氧腎上腺素[10]。靜脈持續泵注甲氧明來防治椎管內麻醉后低血壓則是一種更好的方法，藥物直接入血，血藥濃度穩定，停藥后藥物很快代謝。

產婦屬于特殊人群，不僅要關注藥物對母體的影響，更重要的是這種藥物以及它的不同給藥方式會對胎兒造成怎樣的影響，因此本試驗研究了兩種給藥方式對新生兒酸堿平衡的影響。美國婦產科學會和兒科學會認為臍帶血血氣分析是診斷新生兒窒息的重要指標之一[11]。趙宏等[12]研究認為臍帶血血氣分析反映的是斷臍前胎兒體內的酸堿平衡狀態，而 Apgar評分是評價新生兒娩出后呼吸、循環、生理反射和肌張力等臨床狀況的指標。既往研究表明，產婦出現嚴重低血壓或低血壓持續時間過長(>2min)、反復低血壓(>5次)、切子宮至胎兒娩出時間過長(超過7～10min新生兒會出現輕度抑制)、胎兒宮內窘迫、妊高癥、胎盤早剝等情況下，新生兒酸中毒和低Apgar評分發生率較高[13]。本研究納入健康產婦，胎兒及胎盤功能均正常，子宮切開至胎兒娩出時間在正常范圍內，兩組產婦均在胎兒娩出前及時糾正低血壓，母體低血壓的時間較短、程度較輕，對臍動靜脈血氣值影響較小，因此新生兒1min、5min的Apgar評分及臍動靜脈血氣分析的差異無統計學意義。

有研究表明，中等速度甲氧明3μg/(kg·min)恒速泵注，患者的血流動力學較穩定,對心排出量和心指數影響小,同時心動過緩發生率低,是較為理想的輸注速度[14]。因此本研究中泵注組的輸注速率是3μg/(kg·min)。有研究顯示，預先肌內注射甲氧明0.1mg/kg并加以適當的膠體擴容治療，可有效地防治術中的低血壓，并可以降低由低血壓引起的惡心、嘔吐的發生率,也有研究表明肌內注射甲氧明3mg同樣能起到預防低血壓的效果[15，16]。考慮到產婦的體重差異較大以及預實驗的結果，最終肌內注射的劑量選擇0.1mg/kg。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究沒有檢測兩組產婦的血液中甲氧明的血藥濃度，因此無法解釋是否由于血藥濃度差異導致了這種結果。其次，由于條件和倫理所限，沒有使用有創血流動力學監測儀精確監測產婦的實時血壓、心排出量、每搏排出量、外周血管阻力的改變。最后，本研究是小樣本、單中心研究，未來需要開展大樣本、多中心研究來驗證結果。

綜上所述，與預先肌內注射甲氧明比較，靜脈持續泵注甲氧明可明顯降低產婦低血壓的發生率，減少補救注射次數，且產婦惡心的發生率更低。兩種給藥方式對胎兒都比較安全。靜脈泵注甲氧明的效果更優，臨床中可根據具體情況選擇合適的給藥方式。