重視糖尿病前期的中西醫結合干預研究

魏軍平 韋茂英 肖 瑤 李 菲 晏蔚田

新中國成立以來，尤其是在實行改革開放政策以后，我國糖尿病預防與控制領域取得了很大的進步，成效顯著。1979年在衛生部(現名稱為國家衛生健康委員會)的支持下召開了在我國糖尿病防治研究上具有劃時代意義的“蘭州會議”，這是建國后首次全國糖尿病專題學術會議，提出了中國人空腹血糖節點為6.9mmol/L，此次會議還動員和組織進行全國糖尿病發生率流行病學調查。于1986～1992年在我國大慶市開展了為期6年的臨床試驗，首次證明通過生活方式，即飲食、運動、飲食+運動干預分別使糖尿病發生率降低了36.2%、47.1%和38.9%[1]。我國從20世紀70年代開始探索糖尿病中醫辨證施治研究，創立了三型辨證施治體系，并于1986年被納入衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》，沿用至今。中西醫結合治療糖尿病具有改善臨床癥狀、提高生活質量、有效延緩并發癥的發生、減少醫療開支等優勢[2]。在新階段，通過貫徹落實“中西醫并重，預防為主，防重于治”的方針，將我國糖尿病防治戰略前移，在糖尿病前期進行合理干預，從而在根源上降低我國糖尿病的發生率。

一、基于現代醫學對糖尿病前期的認識

1.定義：糖尿病前期是指機體糖代謝處于正常與糖尿病之間的特殊階段，由于該階段是可逆的，部分患者不會繼續發展為2型糖尿病，因此WHO建議將其描述為“中間高血糖”，具體表現為空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)、糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)或二者并存(IFG+IGT)。對于中間高血糖的最佳診斷試驗和適當的診斷閾值，目前尚無國際共識，以下是不同組織機構給出的定義，詳見表1[3]。

表1 ADA、WHO、IEC有關于中間高血糖的定義

2.流行病學:2019年11月國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation, IDF)公布了第9版的全球糖尿病地圖，最新研究報告顯示，2019年我國20～79歲糖尿病患者及IGT人群數量均位居世界各國之首，IGT患者達5454余萬[4]。2013年“中國慢性病及其危險因素監測”項目研究(n=170287)結果顯示，參照ADA2010年標準，我國成人糖尿病前期的發生率為35.7%，估計糖尿病前期患者達3.881億[5]。雖然本次調查存在一定的局限性，如抽樣設計上未將大學生、流動工人納入研究范圍；對每個受試者僅通過單次測量血糖指標進行診斷等，以及目前學術界對采用HbA1c來診斷糖尿病前期存在諸多疑慮，多因素的綜合作用可能導致對糖尿病前期人群的高估，但目前國內幾次流行病學調查仍從總體上反映我國糖尿病前期人群數量驚人，糖尿病前期人群將成為我國糖尿病盛行的龐大后備軍，對這部分人群的早期發現及有效干預將是我國糖尿病防治工作的重點。

3.糖尿病前期的干預措施：(1)健康教育與管理：通過健康教育講座、小組式討論、技能培訓(如血糖儀的正確使用)等方式，教導患者如何做到飲食有節、運動有方、怡情悅性，普及全民對糖尿病的認識并提高糖尿病前期患者的自我管理能力。同時，重視患者家庭成員健康教育，鼓勵家庭成員共同參與并督導實施個體化防治計劃。依托社區衛生服務中心，構建一個政府主導下的家庭、社區及醫院一體化管理模式。(2)藥物干預：糖尿病前期本身是一種風險增加狀態，早期適當而有效的干預有助于預防或延緩T2DM的發生，降低潛在并發癥的風險。目前管理措施主要包括對血糖異常和心血管疾病風險的管理，以強化生活方式干預為基石，在高危情況下，可考慮使用降糖藥物如阿卡波糖、二甲雙胍。阿卡波糖是中國唯一獲準用于IGT的藥物,雖然近期阿卡波糖心血管評估試驗[The Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) trial]結果表明，阿卡波糖并沒有降低冠心病合并IGT患者發生主要心血管不良事件的風險，但在5年的中位隨訪中，T2DM發生的風險降低了18%[6]。此外，其他干預研究也表明，噻唑烷二酮類藥物、腸促胰島素及減肥藥奧利司他均可減少糖尿病前期向糖尿病的轉化，但此類藥物長期應用的安全性還有待于深入探究、證實。對于糖尿病前期合并有高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病的患者，同時給予相應的降壓、調脂、抗血小板等治療[7～9]。

二、基于治未病理念的中醫藥防治糖尿病前期研究

1.理論淵源:“治未病”是中醫學在認識疾病過程中提煉出的重要思想，早在2000多年前的基礎醫學巨著《黃帝內經》中就有記載：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂……”。我國現存最早的藥物學專著《神農本草經》也包含了藥物治療中的預防醫學的思想，其載：“凡欲治病，先察其源，候其病機，五臟未虛，六臟未竭，血脈未亂，精神未散，服藥必活。若病已成，可得半愈。病勢已過，命將難全”。同一藥物治療疾病的最佳時期應該在疾病的初始階段，病勢微弱之時。如果病勢已經形成，甚至病勢已過，病情加深，則藥物的療效也必然降低，甚至喪失。在糖尿病的防治工作中以“治未病”理念為指導，一方面提高我國民眾糖尿病預防保健知識，加強對糖尿病高危人群的篩查、監測，做到未病先防；另一方面預防糖耐量異常、空腹血糖受損等糖尿病前期病變向糖尿病發展，達到既病防變。

2.病因病機：中醫古典醫籍中并無糖尿病前期的稱謂，多將其歸屬于“脾癉”的范疇，且具有口甘的臨床表現，屬于消渴的早期階段。如《素問·奇病論》中記載：“有病口甘者，病名為何。岐伯曰，此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也”。課題組前期流行病學調查(n=5465)結果顯示，610例IGT患者中，約52.5%的人群無臨床表現，剩余290例患者多見腰背疼痛、腰膝酸軟、心煩易怒、頭身困重等癥狀，舌暗或紫、舌紅，苔黃，脈弦或滑等體征[10]。

《素問·奇病論》中有：“脾癉……此人必數食甘美而多肥也，肥者，令人內熱；甘者，令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”。清代張琦·《素問釋義》進一步解釋到：“食肥則氣滯而不達，故內熱；食甘則中氣緩而善留，故中滿”。闡明了飲食不節是脾癉的重要病因，脾胃蘊熱為關鍵病機，且脾癉日久進一步化燥傷陰，可轉變為消渴。方朝暉等[11]在安徽省多家醫院的內分泌科、中醫科及社區衛生服務中心等86個單位調查研究顯示，飲食不節、稟賦不足、情志失調、勞欲過度在脾癉病因中分別占36.2%、9.5%、24.5%和19.9%[9]。病位主要在脾臟、腎臟、肝臟，發病主要與濕、痰、氣滯、熱等病理因素相關，存在自身臟腑氣虛、陰虛、陽虛等不足[12]。

3.中醫治療

(1)飲食有節:中醫學素有“藥食同源”之說，某些食物兼有藥物的功效，對糖尿病前期患者加以飲食指導可有效規范其生活方式，改善生存質量。食療總原則是比例平衡、食量有度、性味平衡，結合中醫食物性味理論，辨證施食。課題組前期在北京市西城區5個社區衛生服務中心開展的兩項臨床研究顯示，采用中醫飲食調養在內的非藥物干預療法，有利于控制T2DM及 T2DM合并高血壓患者血糖、血壓，改善臨床癥狀，提高生存質量，且患者接受度較高，易在人群中推廣應用[13]。

(2)分型論治：2017年《糖尿病前期中醫藥循證臨床實踐指南》中將本病分為4型辨證施治：①濕熱蘊脾證，治以清熱化濕為法，方用半夏瀉心湯加減，常用藥半夏、厚樸、黃連、佩蘭等;②肝郁氣滯證，治以疏肝解郁為法，方用四逆散加減，常用藥柴胡、白芍、枳實、石斛等;③脾虛濕盛證，治以健脾化濕為法，方用六君子湯加減，常用藥沙參、茯苓、白術、山藥、佩蘭、陳皮等;④氣陰兩虛證，治以益氣養陰為法，方用七味白術散加減，常用藥黃芪、山藥、白術、沙參、葛根、麥冬、陳皮等。

(3)專方治療：張利民等[14，15]運用小陷胸湯治療痰濕蘊熱質IGT患者60例，結果治療組FBG、PBG、FINS、HOMA-IR、 HOMA-β與治療前及對照組比較，差異有統計學意義，說明小陷胸湯具有改善胰島素抵抗，保護胰島β細胞，進而降低血糖的功能。痰濕蘊熱體質是兼有痰濕質和濕熱質兩種體質特征的偏頗體質，小陷胸湯有效降糖的同時，還能調整IGT狀態下痰濕蘊熱偏頗的體質，尤其對濕熱兼痰濕質效果更好。葉文平等[16]觀察了加味越鞠湯(川芎、蒼術、香附、梔子、神曲、佩蘭、半夏、陳皮)干預氣滯痰阻證糖尿病前期患者的臨床療效，結果顯示中藥加味越鞠湯不僅能降低血糖，而且在降低MBI、WC、WHR、LDL、TC、TG等指標上較對照組為優，表明加味越鞠湯能有效減輕體重，糾正脂代謝紊亂，在一定程度上改善遠期預后。腸道菌群是近年來糖尿病領域研究的一大熱點，Chen等[17]研究發現黃連解毒湯可能通過調節腸道微生物群來降低血糖，改善胰島素抵抗。

(4)單味中藥及中藥單體：山藥、玉米須等都具有降糖活性，玉米須在有效降糖同時尚能降低血壓和尿蛋白。黃芪多糖(APS)是黃芪的提取物，研究表明，APS可能通過激活AMPK，上調Glut4的表達，增加葡萄糖攝取，提高胰島素敏感度；其次通過抑制miR-721以及激活3T3-L1脂肪細胞中的PPAR-γ和PI3K/AKT，減弱TNF-α誘導的胰島素抵抗；還能通過下調內質網應激途徑相關因子ATF6和PERK的表達，改善糖尿病心肌病變(DCM)模型大鼠的心功能，減輕心肌細胞凋亡[18～20]。Cui等[21]研究顯示竹節參皂苷(CHS)可抑制HBP1表達，激活Wnt/β-catenin/TCF7L2通路，誘導GLP-1和GIP分泌，抑制胰島β細胞凋亡，促進細胞增殖。Liu等[22]研究發現桑葉多糖(MLP)能降低DM大鼠IL-6、TNF-α和FBG、FFA、MDA水平，提高SOD、CCO、SDH活性，減輕氧化應激損傷，改善胰島細胞線粒體功能，保護胰島β細胞。此外，MLP還具有抑制α-糖苷酶、調節腸道菌群、防治糖尿病腎病等作用。

(5)中成藥治療：天芪降糖膠囊由黃芪、天花粉、女貞子、石斛、人參、地骨皮、黃連、山茱萸、墨旱蓮、五倍子組成，Lian等[23]報道，天芪降糖膠囊可使IGT向T2DM轉化的風險降低32.1%。Wang等[24]將400例糖尿病前期患者隨機、雙盲分為金芪降糖片組(黃連、黃芪、金銀花)和安慰劑組，兩組在生活方式干預基礎上，分別采用相應的藥物治療12個月，并隨訪12個月，以糖尿病發生率為主要終點，結果顯示金芪降糖片組從糖尿病前期轉化為糖尿病的風險是安慰劑組的0.58倍，而在糖耐量正常轉化上較安慰劑組高1.41倍。天麥消渴片由五味子、麥冬、天花粉、吡考啉酸鉻組成，具有滋陰、清熱、生津之效，基礎研究發現天麥消渴片能夠通過通過調控PI3K/AKT信號通路減輕高脂飲食聯合STZ誘導的T2DM大鼠胰島素抵抗[25]。

(6)針灸治療：研究發現，針刺中脘穴具有降血糖作用。Zhao等[26]研究顯示，針灸治療能夠減輕糖尿病前期患者的體重，降低FINS，改善胰島素和瘦素抵抗，上調可溶性瘦素受體水平(sOB-R)。Firouzjae等[27]研究發現針刺治療能夠減輕炎性反應，改善脂代謝，與二甲雙胍合用具有協同效應。Lin等[28]研究發現采用15Hz電針刺激雙側足三里穴位可增強膽堿能神經和一氧化氮合酶的活性，增加胰島素敏感度。此外，針刺還可調節體內其他與血糖相關激素(糖皮質激素、腎上腺素胰高血糖素等)水平。

(7)傳統運動：八段錦為國家體育總局推廣的健身功法，屬于低強度的有氧運動，在改善糖尿病前期患者的BMI、血糖及心理狀態等方面具有一定的優勢。對糖尿病前期合并輕度高血壓患者，八段錦尚能有效控制血壓。太極拳兼具有氧和抗阻運動的特性和優勢，可有效降低糖尿病前期患者的FBG，提高攝氧量和負荷運動時間，增強心肺耐力，促進IGR患者的康復[29]。

三、展 望

糖尿病前期階段機體已經發生代謝紊亂，標志著未來發生糖尿病、微血管疾病(神經病變、腎病和視網膜病變)、大血管疾病(腦卒中、冠狀動脈疾病和周圍血管疾病)以及癡呆、脂肪肝、腫瘤等的危險性增加。IGT患者是我國糖尿病前期的主流人群，從預防的成本和獲益比來看，IGT人群是有效干預獲益最大的人群。

中西醫結合在IGT的防治上發揮著重要的作用，在預防糖尿病前期向糖尿病發展方面顯示出良好的臨床療效。中醫學以“整體觀念”為指導，在防治疾病的同時，注重調節患者的臟腑與情志，適應現代生物-心理-社會醫學模式的發展，改善患者癥狀，提高患者生存質量。中醫藥通過抑制胰島β細胞凋亡、改善胰島素抵抗、抑制α-糖苷酶活性等效應，多靶點、多途徑降低血糖。在降糖的同時，還兼具有降壓、調脂、減重等作用，全面控制心血管危險因素。在今后的研究中需要在辨體-辨病-辨證的診療模式指導下，根據患者的體質、病情、證候等特征，實施個體化的治療策略，進一步規范糖尿病前期辨證分型診斷標準，完善中西醫結合診療體系。堅持預防為主，防重于治，堅持中西醫并重，推動中醫藥和西藥相互補充、協調發展，降低糖尿病等慢性病發生率，從而提高人民健康水平。