老年抑郁癥患者血清神經活性甾體與認知功能的相關性研究

那萬秋 李建華 夏青春

[摘要] 目的 探討老年抑郁癥患者血清神經活性甾體水平變化及與認知功能的相關性。 方法 選取2017年1月～2018年7月期間我院診治的60例老年抑郁癥患者為研究組，選取同時期年齡、文化程度匹配的健康志愿者60例為對照組。檢測其血清神經活性甾體相關指標及認知功能，比較兩組差異，并進行相關性分析。 結果 （1）與對照組相比，研究組患者血清DHEA-S、T、E2水平均明顯降低（P<0.01）。DSF、DSB、MMSE明顯降低（P<0.01），TMTA、TMTB、TMT（B-A）明顯增加（P<0.01）。（2）血清DHEA-S、T水平與DSF、DSB、MMSE評分呈正相關（均P<0.05），與TMTA、TMTB、TMT（B-A）值呈負相關（P均<0.05）。血清E2水平與MMSE值呈正相關（P<0.05），與TMTB、TMT（B-A）值呈負相關性（P<0.05），與DSF、DSB、TMTA均無明顯相關性（P均>0.05）。血清P水平與DSF、DSB、TMTA、TMTB、TMT（B-A）值、MMSE評分均無明顯相關性（P均>0.05）。 結論 老年抑郁癥患者存在血清神經活性甾體DHEA-S、T、E2水平降低及認知功能損害，患者血清DHEA-S、T、E2水平降低與認知功能損害相關。

[關鍵詞] 老年;抑郁癥;神經活性甾體;認知功能;相關性

[中圖分類號] R749.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）15-0120-04

Correlation between serum neuroactive steroids and cognitive function in elderly patients with depression

NA Wanqiu1 LI Jianhua2 XIA Qingchun1 CHEN Zheli1 XUE Liang1 XU Qiuxia1

1.Department of Geriatrics， the Third People's Hospital of Huzhou in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China; 2.Department of Psychiatry， the Third People's Hospital of Huzhou in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To explore the changes of serum neuroactive steroid levels and their correlation with cognitive function in elderly patients with depression. Methods Sixty elderly patients with depression diagnosed and treated in our hospital from January 2017 to July 2018 were selected as the study group， and 60 healthy volunteers with the same age and education level were selected as the control group. The serum neuroactive steroid-related indicators and cognitive function were detected and compared， and correlation analysis was performed. Results （1） Compared with the control group， serum dehydroepiandrosterone sulfate（DHEA-S）， testosterone（T）， estradiol（E2）， digit span-forward task（DSF）， digit span-backward task（DSB）， and mini-mental state examination（MMSE） levels in the study group decreased significantly（P<0.01）， and trail-making test part A（TMTA）， trail-making test part B（TMTB）， TMT（B-A） increased significantly（P<0.01）. （2） Serum DHEA-S and T levels were positively correlated with DSF， DSB， and MMSE scores（all P<0.05）， and negatively correlated with TMTA， TMTB， and TMT（B-A） values（all P<0.05）. Serum E2 level was positively correlated with MMSE values（P<0.05）， negatively correlated with TMTB and TMT（B-A） values（P<0.05）， and had no significant correlation with DSF， DSB， and TMTA（all P>0.05）. There was no significant correlation between serum P levels and DSF， DSB， TMTA， TMTB， TMT（B-A） values， and MMSE scores（all P>0.05）. Conclusion Decreased serum neuroactive steroids DHEA-S， T， E2 and cognitive impairment are presented in elderly patients with depression， and decreased serum DHEA-S， T， E2 levels are associated with cognitive impairment.

[Key words] Elderly; Depression; Neuroactive steroids; Cognitive function; Correlation

老年抑郁癥（Geriatric depression，GD）指存在于老年期（≥60歲）這一特定人群的抑郁癥，臨床表現為焦慮、激越、遲緩癥狀較突出，而抑郁心境不典型[1]，老年抑郁癥患者常伴有認知功能損害，涉及記憶功能、執行功能、注意力、認知加工速度等多個方面[2]。研究顯示，血清硫酸脫氫表雄酮、睪酮、雌二醇等神經活性甾體水平下降與阿爾茨海默病、抑郁癥等有關，并在認知障礙中扮演了重要角色[3-4]。本研究中首次以血清神經活性甾體指標血清硫酸脫氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S）、睪酮（Testosterone，T）、雌二醇（Estradiol，E2）及孕酮（Progesterone prog，P）為目標因子，選取60～70歲老年人為目標人群，避免年齡因素對血清神經活性甾體水平及認知功能的影響，探討老年抑郁癥患者神經活性甾體與認知功能之間的關系，以期對老年抑郁癥患者認知功能損害的早期預警提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年7月我院門診或住院的60～70歲老年抑郁癥患者60例進入研究組，納入標準[5]：符合國際疾病分類第十次修訂版本（ICD-10）中抑郁癥診斷標準;漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）總分≥17分;簡易精神狀態量表（Mini-mental state examination，MMSE）評分>21（小學）或23（中學及以上）分[6];患者入組前8周內未接受過抗抑郁藥或影響認知功能的治療;受教育年限>5年。選取同一時期性別、年齡及受教育年限大致匹配的、家族史陰性的我院健康體檢者60例設為對照組。兩組均排除合并其他精神障礙或神經系統疾病;排除物質及酒精濫用、排除人格障礙、雙相情感障礙及老年癡呆等[7]。本次研究獲得本院醫學倫理委員會批準，受試者（或其監護人）均知情同意。研究組中，男28例，女32例，平均年齡（65.85±4.57）歲，平均病程（24.53±19.98）月，平均受教育年限（7.46±2.39）年;對照組中，男26例，女34例，平均年齡（65.13±3.82）歲，平均受教育年限（7.93±2.13）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 神經活性甾體血樣采集及檢測 ?所有受試者均空腹抽取肘部靜脈血5 mL，放入真空促凝管，離心后留取上清液于-70℃條件下保存（2 h內），用化學發光法（雅培公司i2000全自動化學發光儀）測定所有受試者的血清硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、睪酮（T）、雌二醇（E2）及孕酮（P）水平。

1.2.2 認知評估 ?研究應用MMSE量表、數字廣度測驗（Digit Span Task）、連線測驗（Trail Making Test，TMT）評估受試者的認知功能狀態[2]。MMSE量表是認知功能缺損篩選工具之一，總分30分，主要評估總體認知狀態[6]。數字廣度分為順背、倒背兩部分，數字廣度-順背（DSF）評估瞬時記憶力，數字廣度-倒背（DSB）評估注意轉換能力[2]。TMT測驗分為A、B兩部分。連線測驗A （TMTA）評估（選擇性）注意力，連線測驗B（TMTB）評估執行功能;TMT（B-A）評估執行功能的定勢轉移成分，即TMT干擾量[8]。以上量表均由受過專業人員評定（Kappa值=0.83～0.87）。

1.3 統計學方法

采用SPSS21.0統計學軟件進行分析，正態分布的計量資料用（x±s）表示，非正態計量資料用中位數（四分位數間距）[M（QR）]表示，采用t檢驗或秩和檢驗。計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。相關性分析應用斯皮爾曼（Spearman）相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清神經活性甾體與認知功能相關指標比較

與對照組相比，研究組患者的血清DHEA-S、T、E2水平均明顯降低，差異有統計學意義（P<0.01）。血清P水平與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。與對照組相比，研究組患者的DSF、DSB、MMSE評分顯著降低（P<0.01）;TMTA、TMTB時間明顯延長，TMT（B-A）值明顯增大，差異有顯著統計學意義（P<0.01）。見表1。

2.2 研究組神經活性甾體指標與認知功能的相關性分析

血清DHEA-S、T水平與DSF、DSB、MMSE評分均呈正相關（P均<0.05），與TMTA、TMTB、TMT（B-A）值均呈負相關（P均<0.05）。血清E2水平與MMSE值呈正相關（r=0.414，P=0.041），與TMTB、TMT（B-A）值呈負相關（r=-0.410，P=0.040;r=-0.398，P=0.042），與DSF、DSB、TMTA均無明顯相關性（P均>0.05）。血清P水平與DSF、DSB、TMTA、TMTB、TMT（B-A）值、MMSE評分均無明顯相關性（P均>0.05）。見表2。

3 討論

隨著中國人口的迅速老齡化，老年期精神障礙成為腦科學研究熱點。在老年人群中，老年抑郁癥是常見的、高致殘率的慢性精神疾病，是老年癡呆的危險因素[9]。國外報道，老年抑郁癥患病率約為9%～18%，而國內高達39.86%[10]。老年抑郁癥患者常表現為全面認知功能損害，有報道顯示約有60%老年抑郁癥患者同時符合輕度認知功能障礙的診斷[9]。老年抑郁癥給家庭和社會帶來嚴重的心理和經濟負擔，已經是一個嚴峻的公共衛生問題。

本研究發現，與健康對照組相比，老年抑郁癥患者的血清DHEA-S、T、E2水平明顯降低（P均<0.01）;提示老年抑郁癥患者存在DHEA-S、T、E2水平等神經活性甾體水平降低，與司夏櫻等[5]研究結果一致。注意功能是認知功能的基礎，執行功能是認知功能的核心，記憶力是認知損害最早、最敏感的指標?；颊叩腄SF、DSB、MMSE評分均減少，TMTA、TMTB時間延長，TMT（B-A）值增大，提示老年抑郁癥患者存在注意功能、執行功能、記憶功能等全面的認知功能損害，與王靜華、Rajtar-Zembaty A等研究結果一致[11，12]。本研究結果還顯示，老年抑郁癥患者血清DHEA-S、T水平與DSF、DSB、MMSE評分呈正相關（P均<0.05），與TMTA、TMTB、TMT（B-A）呈負相關（P均<0.05），血清E2水平與MMSE評分呈正相關、與TMTB、TMT（B-A）值呈負相關（P均<0.05）。提示老年抑郁癥患者血清DHEA-S、T、E2水平可能參與老年抑郁癥認知功能損害的病理過程。DHEA-S是下丘腦-垂體-腎上腺軸中的一個重要的C-19類固醇激素，主要在腎上腺皮質網狀帶上合成。可以與多種受體結合，參與促進神經發育、調節神經功能及突觸可塑性等作用，與情緒、動作功能、學習記憶、行為表現、個體性格等密切相關[13]。Xu Y等[14]通過研究大鼠海馬發現DHEA-S能通過提高腦內一氧化氮水平、LTP以及NF-κB信號通路等途徑，改善衰老引起的海馬神經元統樹突受損，對認知有較為顯著的保護作用。臨床研究[15，16]也發現DHEA-S與抑郁癥相關。Peixoto C等[15]研究表明DHEA-S不但參與調節情緒作用多巴胺通路以及5-羥色胺通路，還能對抑郁癥認知功能有保護作用。血清T、E2常被歸納為性激素指標中，但同時也是神經活性甾體指標中的一部分。血清T、E2通過刺激下丘腦和邊緣系統的雄激素受體直接作用于多巴胺及5-羥色胺通路發揮調節情緒的作用，或轉化為雌激素參與情緒調節[17];海馬等與學習記憶相關的區域存在著大量的雌激素受體，T、E2通過與雌激素受體的結合，能通過調節載脂蛋白E的表達，刺激腦組織活化及代謝，增強機體的語言和記憶水平[18]。Boss L等[19]針對老年人群內源性激素水平與認知功能的相關性進行研究，發現血清E2、T水平下降可能與認知功能減退相關，與本組研究結果基本一致。

本研究結果顯示，老年抑郁癥患者P水平與健康老年人相比無明顯差異（P>0.05）;并且與認知狀態也不呈相關性（P均>0.05），提示血清P水平在老年抑郁癥患者抑郁發作及認知損害中沒有明顯影響，與Henderson VW[20]研究結果相同。

綜上所述，本研究顯示老年抑郁癥患者存在血清神經活性甾體DHEA-S、T、E2水平降低，存在記憶力、注意力、執行功能等全面的認知功能損害，患者血清DHEA-S、T、E2水平降低與認知功能損害相關，具體機制有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] 王永軍，孫麗麗，賈建軍，等. 老年抑郁癥與認知功能障礙研究進展[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2019，21（7）：777-779.

[2] 王艷華，鐘笑梅，吳章英，等. 首次發作年齡對老年抑郁癥患者認知功能的影響[J]. 中國神經精神疾病雜志，2016，42（3）：145-149.

[3] Walther A，Tsao C，Pande R，et al. Do dehydroepiandrosterone，progesterone，and testosterone influence women's depression and anxiety levels？ Evidence from hair-based hormonal measures of 2105 rural Indian women[J]. Psychoneuroendocrinology，2019，109（11）：104382.

[4] Maggio M，Vita FD，Fisichella A，et al. DHEA and cognitive function in the elderly[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2015，145（1）：281-292.

[5] 司夏櫻，葉蘭仙，張玉，等. 中老年抑郁癥患者血清硫化脫氫表雄酮與認知功能的相關性研究[J]. 中華行為醫學與腦科學雜志，2010，19（11）：999-1000.

[6] 于恩彥. 實用老年精神醫學[M]. 杭州：浙江大學出版社，2013：23.

[7] 王磊，壽曉玲，任愛華，等. 有氧運動聯合艾司西酞普蘭對老年抑郁癥患者的影響[J]. 中國現代醫生，2016， 54（35）：78-81，85.

[8] 楊紅君，周世杰. 幾個常用執行功能測驗在抑郁癥中的應用[J]. 中國臨床心理學雜志，2007，15（4）：430-434.

[9] Byers AL，Covinsky KE，Barnes DE，et al. Dysthymia and depression increase risk of dementia and mortality among older veterans[J]. Am J Geriatr Psychiatry，2012，20（8）：664-672.

[10] Yu J，Li J，Cuijpers P，et al. Prevalence and correlates of depressive symptoms in Chinese older adults：A population-based study[J]. Int J Geriatr Psychiatry，2012，27（3）：305-312.

[11] 王靜華，李偉，岳玲，等. 晚發型老年抑郁癥發病相關因素分析[J]. 上海精神醫學，2018，30（1）：12-19.

[12] Rajtar-Zembaty A，Sa？覥akowski A，Rajtar-Zembaty J，et al. Executive dysfunction in late-life depression[J]. Psychiatr Pol，2017，51（4）：705-718.

[13] Davis GR，Gallien GJ，Moody KM，et al. Cognitive function and salivary DHEA levels in physically active elderly african American women[J]. Int J Endocrinol，2015， 2015：219046.

[14] Xu Y，Tanaka M，Chen L，et al. DHEAS induces short-term potentiation via the activation of a metabotropic glutamate receptor in the rat hippocampus[J]. Hippocampus，2012，22（4）：707-722.

[15] Peixoto C，Grande AJ，Mallmann MB，et al. Dehydroepiandrosterone（DHEA） for depression：A systematic review and meta-analysis[J]. CNS Neurol Disord Drug Targets，2018，17（9）：706-711.

[16] Sonnenblick Y，Taler M，Yaacov G Bachner YG，et al. Exercise，dehydroepiandrosterone（DHEA），and mood change：A rationale for the "Runners High"？[J]. Isr Med Assoc J，2018，20（6），335-339.

[17] McEwen BS，Milner TA. Understanding the broad influence of sex hormones and sex differences in the brain[J]. J Neurosci Res，2017，95（1-2）：24-39.

[18] Bojar I，Pinkas J，Wierzbińska-St■pniak A，et al. Cognitive functions，concentration of endogenous estradiol，estrogen receptor α（ERα） polymorphism in postmenopausal women[J]. Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research，2016，22：3469-3478.

[19] Boss L，Kang DH，Bergstrom N，et al. Endogenous sex hormones and cognitive function in the elderly[J]. Aging Clin Exp Res，2015，27（4）：515-521.

[20] Henderson VW. Progesterone and human cognition[J]. Climacteric，2018，21（4）：333-340.

（收稿日期：2020-02-20）