PVC／PVDC 固體藥用復合硬片與腎衰寧膠囊的相容性

徐春燕，孫 賓，李文伶，李學麗，雷國麗，吳雨航，李雪程

（云南雷允上理想藥業(yè)有限公司，云南昆明 650503）

腎衰寧膠囊是云南雷允上理想藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的治療慢性腎功能不全的純中藥制劑，臨床上主要應用于慢性腎臟病、糖尿病腎病、慢性腎衰竭等［1-2］，由太子參、黃連、法半夏、陳皮、茯苓、大黃、丹參、牛膝、紅花、甘草10 味藥材組成。該制劑是以中藥浸膏和中藥粉末為原料裝入明膠空心膠囊而成，對濕熱不穩(wěn)定，繼而會引發(fā)吸濕結塊等現(xiàn)象［3］，故選擇合適的包裝材料對確保其質(zhì)量有著非常重要的作用。

目前，對腎衰寧膠囊的研究主要集中于質(zhì)量標準和臨床治療，尚無包材方面的報道。因此，本實驗根據(jù)《藥品包裝材料和藥品相容性試驗指導原則》（YBB00142002）［4］、2015 年版《中國藥典》 四部附錄穩(wěn)定性指導原則［5］、2015年版《中國藥典》 一部腎衰寧膠囊質(zhì)量標準［6］、國家藥包材標準YBB00222005-2015［7］、《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》 （局令第13 號）［8］等文件的指導要求，將腎衰寧膠囊采用聚氯乙烯／聚偏二氯乙烯（PVC／PVDC）固體藥用復合硬片與聚氯乙烯（PVC） 固體藥用硬片包裝后，通過加速試驗、影響因素試驗對比檢測結果，用于評價PVC／PVDC 固體藥用復合硬片與該制劑的相容性。

1 材料

1.1 儀器 TU-Ⅱ型暗箱式紫外觀察儀（上海科哲生化科技有限公司）；AB204-N 型、AB265-S 型電子分析天平［梅特勒-托利多儀器（上海） 有限公司］；FA2004B 型電子分析天平（上海越平科學儀器有限公司）；ZB-1E 型智能崩解儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；Agilent 1260 型高效液相色譜儀（美國安捷倫科技公司）。

1.2 試劑與藥物 腎衰寧膠囊（云南雷允上理想藥業(yè)有限公司，批號20180412、20180413、20180414）。PVC／PVDC固體藥用復合硬片（批號18032063）、PVC 固體藥用硬片（批號17120422） （四川匯利實業(yè)有限公司）。鹽酸小檗堿對照品 （中國食品藥品檢定研究院，批號11075313-201613，純度86.8%）。色譜純甲醇、乙腈（德國默克股份兩合公司）；色譜純磷酸（美國Tedia 公司）；分析純甲醇（天津市風船化學試劑科技有限公司）；分析純乙醇、鹽酸（四川西隴化工有限公司）。

2 方法

2.1 包裝方式 將同一批膠囊 （批號 20180412、20180413、20180414） 采用2 種方式進行包裝，方式一為PVC／PVDC 固體藥用復合硬片＋鋁箔進行鋁塑泡罩，方式二為PVC 固體藥用硬片＋鋁箔進行鋁塑泡罩。在上機過程中觀察成品外觀性狀，現(xiàn)場檢查泡罩板塊密封性。

2.2 加速試驗 將以“2.1”項下2 種方式包裝的成品置于溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）%條件下，于0、1、2、3、6 個月取樣，依據(jù)膠囊質(zhì)量標準進行檢測，項目包括性狀、水分、崩解、裝量差異、鹽酸小檗堿含有量。

2.3 影響因素試驗 將以“2.1”項下2 種方式包裝的成品置于強光［（4 500±500） lx］、高溫（60 ℃）、高濕（25 ℃，相對濕度92.5%） 條件下放置10 d，于第5、10天取樣，考察成品性狀、水分、崩解、裝量差異、鹽酸小檗堿含有量變化情況。

3 結果

3.1 上機試驗結果 在不改變現(xiàn)有設備參數(shù)的生產(chǎn)條件下，采用PVC／PVDC 固體藥用復合硬片進行成品包裝，在負壓范圍≥0.07 mPa、時間≥270 s 的檢測條件下，方式一所得3 批成品的密封性符合要求，未見漏氣現(xiàn)象，泡罩板塊外觀性狀完好。

3.2 加速試驗 表1 顯示，2 種包裝方式下PVC／PVDC 固體藥用復合硬片、PVC 固體藥用硬片各指標的檢測結果均符合《腎衰寧膠囊質(zhì)量標準》［6］要求，表明成品穩(wěn)定性較好。由趨勢線（圖1～3） 可知，2 種包裝方式下水分、鹽酸小檗堿含有量擬合度很高，變化不大，但水分隨著時間延長呈上升趨勢。

表1 加速試驗結果

圖1 水分、鹽酸小檗堿含有量（批號20180412）

圖2 水分、鹽酸小檗堿含有量（批號20180413）

圖3 水分、鹽酸小檗堿含有量（批號20180414）

通過Minitab 軟件［9］對表1 中含水量進行加速試驗穩(wěn)定期考察，結果見表2，箱線圖見圖4。由此可知，以PVC／PVDC 固體藥用復合硬片包裝（方式一）的成品較PVC 固體藥用硬片包裝（方式二）的延長了8 個月的加速試驗穩(wěn)定期；對應批號產(chǎn)品PVC／PVDC 固體藥用復合硬片的數(shù)值波動小于PVC 固體藥用硬片，表明前者在水分控制上有明顯優(yōu)勢。

表2 Minitab 穩(wěn)定期數(shù)據(jù)匯總分析

3.3 影響因素試驗 表3 顯示，在強光、高溫、高濕條件下，2 種包裝方式下成品穩(wěn)定性良好，性狀、裝量差異符合《腎衰寧膠囊質(zhì)量標準》［6］相關要求，其他指標波動范圍較小。

4 討論與結論

在2015 年版《中國藥典》 一部腎衰寧膠囊質(zhì)量標準［6］中，含有量測定指標主要是鹽酸小檗堿，故本實驗選擇其作為檢測項目。結果顯示，不同固體藥用硬片對鹽酸小檗堿含有量的影響不大，今后將繼續(xù)考察不同固體藥用硬片對腎衰寧膠囊中其他成分含有量的影響。

圖4 含水量箱線圖

藥品泡罩包裝大多用于膠囊或片劑，固體藥用硬片與鋁箔具有較好的相容性能，而且容易成型和熱封。雖然PVC 固體藥用硬片熱穩(wěn)定性不如PVC／PVDC 固體藥用復合硬片，但由于其成本較低，故在大量藥品制劑中應用，而后者具有更好的阻濕性、耐油性、耐溶劑性及阻氧、水蒸氣、二氧化碳等特性，能滿足對濕潮敏感藥物成分的阻濕要求，前景更為廣泛［10-1］。

通過加速試驗可知，不同條件下各指標測定結果與最初值無明顯差異，表明腎衰寧膠囊與藥包材（PVC／PVDC固體藥用復合硬片） 未發(fā)生相容性影響，兩者穩(wěn)定性較好，能有效保證成品質(zhì)量。進一步分析發(fā)現(xiàn)，使用PVC／PVDC固體藥用復合硬片包裝的成品比PVC 固體藥用硬片包裝的延長了8 個月的加速試驗穩(wěn)定期，表明前者在水分控制上有明顯優(yōu)勢。

表3 影響因素試驗結果

通過影響因素試驗可知，腎衰寧膠囊在高溫、高濕、強光條件下性狀、裝量差異、水分、鹽酸小檗堿含有量、崩解時限較穩(wěn)定，與PVC 固體藥用硬片材質(zhì)的包裝方式相比檢測結果變化不大。但由于檢測批次、項目較少，尚未完全確定2 種包裝方式對腎衰寧膠囊的影響，具體有待進一步研究。