厄洛替尼與吉非替尼靶向治療非小細胞肺癌腦轉移應用比較

智建潮

（河南省虞城縣人民醫院腫瘤科 虞城476300）

肺癌在全球發病率均較高，并且隨著工業化的加劇及環境污染其發病人數呈逐年上升趨勢，在我國肺癌是所有惡性腫瘤中發病率最高且病死最多的疾病[1～2]。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的一種，在所有肺癌發病人數中占80%左右，另外，其中有15%的非小細胞肺癌可發生腦轉移，不僅給治療造成更大難度，患者的存活時間也會因此大幅減少[3]。目前臨床認為，遺傳、環境接觸、輻射、吸煙、大氣污染等因素是誘發非小細胞肺癌的主要原因，該病早期主要臨床表現為低熱、咳嗽、胸部脹痛等，易與其他基礎疾病混淆，疾病晚期會出現食欲減退、持續疲勞、 咯血等癥狀。 以往常采用鉑類化療藥物來抑制NSCLC 腫瘤或病灶部位的擴散， 延長患者生存期，但效果并不理想。 隨著基因研究和生物學的不斷發展，出現了針對目標病灶的靶向治療方案，臨床應用中也顯現了良好療效，其中厄洛替尼與吉非替尼是臨床應用最多的替尼類靶向抗腫瘤藥物，但對于兩者療效優劣一直存在爭議。 本研究旨在探討厄洛替尼與吉非替尼在非小細胞肺癌腦轉移靶向治療中的使用效果差異。 現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月～2019 年7 月我院接受治療的70 例非小細胞肺癌腦轉移患者為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組35 例。 對照組男24 例， 女11 例； 年齡46～73 歲， 平均（60.35±6.32）歲；鱗癌12 例，腺癌23 例。 觀察組男25 例，女10 例；年齡46～72 歲，平均（61.31±5.47）歲；鱗癌13 例，腺癌22 例。 對比兩組一般資料，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可對比性。

1.2 入選標準 （1）納入標準：均經病理學及CT檢查確診為非小細胞肺癌腦轉移；入組前均經過腦部放療治療；肺癌分期處于Ⅵ或ⅢB 期；患者及家屬均自愿簽署知情同意書。（2）排除標準：預估生存時間＜6 個月；伴有嚴重心肺功能障礙；治療期間同時進行化療；伴有慢性皮膚??；對本研究藥物不耐受。

1.3 治療方法 對照組采用厄洛替尼片（注冊證號H20160392）口服治療，1 片/次，1 次/d。 觀察組采用吉非替尼（注冊證號H20181042）口服治療，1 片/次，1 次/d。 治療期間觀察兩組顱內病灶發展及不良反應發生情況， 如顱內病灶發展則繼續進行全腦放射治療， 因厄洛替尼出現不良反應時中斷用藥時間最長21 d， 因吉非替尼出現不良反應時中斷用藥時間最長14 d， 兩組均連續治療至疾病進展惡化或出現嚴重不良反應為止。

1.4 評價指標 （1）治療10 周后根據實體瘤療效評價標準RECIST[4]評價療效，完全緩解：目標病灶消失，病理性淋巴結短軸值＜10 mm；部分緩解：與臨界半徑總和對比， 病灶半徑總和減少30%以上；病灶穩定：病灶半徑總和無變化；病灶進展：病灶半徑總和超過常規臨界值20%以上，半徑增加總和絕對值＞5 mm。總有效＝完全緩解+部分緩解。（2）記錄并評價兩組治療10 周后出現腹瀉、皮疹、惡心嘔吐及皮膚瘙癢等不良反應發生率。

1.5 統計學方法 采用SPSS18.0 統計學軟件進行數據處理，計數資料用%表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后療效對比 兩組治療總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 兩組治療后療效對比[例（%）]

2.2 兩組不良反應情況對比 觀察組不良反應發生率明顯低于對照組， 差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組不良反應情況對比[例（%）]

3 討論

肺癌主要分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌又包括鱗癌、腺癌以及大細胞癌，在非小細胞肺癌中有15%左右患者會發生腦轉移，且非小細胞肺癌腦轉移患者就診時大都已發展為晚期，失去手術治療的最佳時間，因此臨床通常采取化療與全腦放療方式治療，但大腦中存在血腦屏障等因素的阻礙作用， 放療往往很難達到預期治療目的[5～6]。有研究表表明，血管內皮生長因子信號通路的過度活化是誘發惡性腫瘤發生、發展的關鍵因素，血管內皮生長因子活化會刺激血管生成，加速腫瘤的生成與擴散，加重病情[7]。 因此，理論上通過阻斷表皮生長因子的信號通路，抑制血管生成可有效控制目標病灶的繼續擴散。 小分子靶向治療藥物是目前抗腫瘤范圍內熱點課題，替尼類靶向抗腫瘤藥物可作為選擇性表皮生長因子抑制劑，能有效降低EGFR 絡氨酸激酶活性，對非小細胞肺癌有確切的治療效果。

本研究結果顯示，兩組治療總有效率比較無明顯差異，但觀察組不良反應發生率低于對照組，表明在非小細胞肺癌腦轉移靶向治療中選擇吉非替尼或厄洛替尼療效并無優劣，但吉非替尼不良反應較少。臨床一般通過全腦放療、化療方式治療非小細胞肺癌腦轉移患者，但受到血腦屏障因素影響，放化療效果并不理想。 有研究認為，腫瘤的發生和發展均與血管生成信號通路活化有關，建議可通過阻斷血管生成信號通路、抑制血管生成的方式阻止腫瘤生長和擴散[8]。 基于此，臨床多采用厄洛替尼、吉非替尼等靶向藥物治療非小細胞肺癌腦轉移患者。 厄洛替尼是EGFR 和人表皮生長因子受體-1（HER-1）抑制劑，能通過抑制EGFR 的自磷化反應有效阻斷表皮生長因子信號傳導，使癌細胞增殖擴散減少或停止。馬建欣等[9]研究表明，對63 例化療失敗的非小細胞肺癌患者， 每日單次給予150 mg 厄洛替尼口服治療，治療總有效率較單純安慰劑治療組明顯提升，顯示厄洛替尼在抑制癌細胞方面具有較好療效。 厄洛替尼可作為絡氨酸激酶抑制劑， 特異性結合表皮生長因子后能有效抑制細胞內絡氨酸激酶磷酸化，阻斷下游信號傳遞，從而抑制腫瘤細胞侵襲、轉移、增殖等，達到控制惡性腫瘤進一步發展惡化的目的。另外，厄洛替尼屬于喹唑啉衍生物，在給藥后可快速被人體吸收，有效吸收率＞60%。吉非替尼為表皮生長因子EGFR 抑制劑，口服給藥后藥效可快速到達腦腫瘤病灶，保證良好療效，同時吉非替尼的分子量相對較小，具有較強的細胞滲透性，因此在治療中滲透性要高于常規的鉑類化療藥物[10]。

本研究結果顯示， 吉非替尼治療組的不良反應發生率要明顯低于厄洛替尼治療組， 表明吉非替尼在使用中安全性更高。分析其原因，可能與兩者的耐受劑量有直接關聯， 吉非替尼的耐受劑量上限為1 000 mg/d，而厄洛替尼的耐受上限僅為150 mg/d，以臨床使用劑量為參照， 吉非替尼距離耐受上限還有很大差距，但厄洛替尼已到最大使用劑量，因此更容易發生各種不良反應。但是這只是根據現有經驗的一種推測， 實際原因需要更多的臨床研究進行驗證。綜上所述，厄洛替尼與吉非替尼在非小細胞肺癌腦轉移靶向治療中療效相當，并無優劣之分，但吉非替尼在使用中不良反應較少，因此具有更高的安全性。