經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療聯(lián)合冷循環(huán)微波消融治療原發(fā)性肝癌的遠期隨訪研究

徐超，王媛，賈秀青，劉曉英，尹雯，馮慶亮#

1聊城市腫瘤防治院腫瘤科，山東 聊城252000

2濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 煙臺264117

原發(fā)性肝癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病率呈明顯升高趨勢，多數(shù)患者合并肝硬化，或確診時已發(fā)展為中晚期，因此，僅約20%的患者能夠行手術(shù)切除術(shù)[1‐2]。隨著醫(yī)學(xué)影像和介入微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）現(xiàn)已成為臨床上非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的常用方法之一，但相關(guān)研究顯示，單純TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床總有效率較低，且治療后患者的生存率并不理想，提示單純TACE治療原發(fā)性肝癌具有臨床局限性[3‐4]。在影像引導(dǎo)下經(jīng)皮微波固化治療（percuta‐neous microwave coagulationtherapy，PMCT）是近年來發(fā)展起來的局部治療原發(fā)性肝癌的主要手段之一，冷循環(huán)微波消融是在PMCT的基礎(chǔ)上應(yīng)用冷循環(huán)技術(shù)，在快速殺死腫瘤細胞的同時，能夠緩解機體疼痛，提高手術(shù)安全性。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，以人為中心的綜合治療模式正在逐漸取代以疾病為中心的生物醫(yī)學(xué)模式，如何延長生存期和改善生存質(zhì)量是臨床治療原發(fā)性肝癌的重點探究項目。本研究收集73例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，探討冷循環(huán)微波消融聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的遠期療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年6月至2014年6月于聊城市腫瘤防治院接受治療的原發(fā)性肝癌患者的病歷資料。納入標準：①原發(fā)性肝癌的診斷標準參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017版）》[1]，且均經(jīng)術(shù)后病理確診；②術(shù)前肝功能Child‐Pugh分級為A級或B級；③不存在肝外轉(zhuǎn)移或門靜脈主要分支癌栓；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分；⑤術(shù)前未接受放療、化療等其他治療。排除標準：①臨床及隨訪資料不完整；②合并嚴重的臟器功能衰竭或凝血功能障礙等；③存在TACE或冷循環(huán)微波消融禁忌證。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入73例原發(fā)性肝癌患者。根據(jù)治療方式的不同將其分為對照組（僅接受TACE治療）39例和聯(lián)合組（接受TACE聯(lián)合冷循環(huán)微波消融治療）34例。對照組中，男31例，女8例；年齡53～81歲，平均（77.62±15.35）歲；合并肝硬化者30例；血清乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HB‐sAg）陽性者29例。聯(lián)合組中，男28例，女6例；年齡55～79歲，平均（75.83±13.21）歲；合并肝硬化者26例；血清HBsAg陽性者25例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組僅單純行TACE治療，術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移再次行TACE治療。聯(lián)合組行TACE聯(lián)合冷循環(huán)微波消融治療，TACE術(shù)后2～3周給予超聲引導(dǎo)下冷循環(huán)微波消融治療，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移再次行冷循環(huán)微波消融；TACE操作與對照組一致。

TACE具體方法：采用Sledinger技術(shù)經(jīng)股動脈穿刺置管，進行腹腔動脈及肝動脈造影，結(jié)合患者術(shù)前計算機斷層掃描（CT）或磁共振（MR）檢查結(jié)果，明確腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、腫瘤位置、病變區(qū)域血供情況及是否存在動靜脈瘺等，將導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈。將奧沙利鉑100～120 mg、表柔比星20～50 mg聯(lián)合超液化碘油5～15 ml制成碘油化療混合乳液，透視監(jiān)視下對腫瘤血管進行化療栓塞。對于造影顯示存在動靜脈瘺的患者，先使用明膠海綿顆粒進行栓塞。治療后2～4周，對栓塞效果及周圍肝動脈分支供血情況進行評估，根據(jù)患者情況酌情增加治療次數(shù)。

表1 兩組患者的臨床特征

冷循環(huán)微波消融具體方法：設(shè)備選擇南京億高雙源微波消融治療儀，頻率為2450 MHz，功率為40～120 W。使用水冷式循環(huán)低桿溫15 G微波天線，前端微波輻射部的長度為1.1 cm。超聲檢查設(shè)備使用GE LOGIQ E9型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為3.5～5.5 MHz。患者取仰臥位，根據(jù)超聲探測結(jié)果結(jié)合術(shù)前CT或MR檢查結(jié)果設(shè)計最佳穿刺點和進針路線，常規(guī)消毒鋪巾，使用0.1%利多卡因行局部麻醉，靜脈鎮(zhèn)痛，超聲引導(dǎo)下將微波消融針經(jīng)皮穿刺入肝臟病灶，以生理鹽水為冷循環(huán)泵灌注液，保持治療時的針尖溫度合適，并防止針桿對正常肝組織造成損傷，設(shè)置功率為50～60 W，時間為10～20 min，對病灶直徑較大的腫瘤行單刀多點或雙刀多點毀損，確保病灶均在毀損范圍內(nèi)。術(shù)后行心電監(jiān)護，常規(guī)給予鎮(zhèn)痛、堿化尿液、補液、抗感染等治療。

1.3 隨訪

制定隨訪表，采用門診復(fù)查、住院、登門拜訪和電話的方式對術(shù)后患者進行密切隨訪。記錄患者的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率、1～3年生存率。治療后1年內(nèi)每1～3個月門診復(fù)查1次，1年后每3～6個月門診復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括對患者進行CT、B超、MR等影像學(xué)的檢查以及肝功能、甲胎蛋白等實驗室指標的檢測，若發(fā)現(xiàn)疑似病例，則進行組織活檢確認是否出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。腫瘤復(fù)發(fā)：病情得到控制者于≥6個月時在微波消融區(qū)域內(nèi)或原病灶周圍肝組織內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶。遠處轉(zhuǎn)移：肝外組織出現(xiàn)新發(fā)病灶。生存時間指的是患者首次行微波消融的時間至因任何原因?qū)е滤劳龌螂S訪截止的時間。所有患者隨訪截止時間為2017年6月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.4軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存率的比較采用Log‐rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后生存情況的比較

隨訪3年，對照組失訪2例，隨訪率為94.9%（37/39）；聯(lián)合組失訪4例，隨訪率為88.2%（30/34）。兩組患者的隨訪率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組患者的術(shù)后1、2年生存率分別為82.05%、58.42%，聯(lián)合組患者的術(shù)后1、2年生存率分別為82.35%、73.53%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者的術(shù)后3年生存率為32.60%，高于對照組的16.69%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.043，P＜0.05）。聯(lián)合組患者的中位生存時間為36.00個月，長于對照組患者的26.00個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.260，P＜0.05）。

2.2 局部復(fù)發(fā)與遠處轉(zhuǎn)移情況的比較

兩組患者的第1年局部復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組患者的第2、3年局部復(fù)發(fā)率均高于聯(lián)合組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.402、4.730，P＜0.05）。兩組患者的第1、2、3年遠處轉(zhuǎn)移率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移情況[ n（%）]

3 討論

目前，原發(fā)性肝癌在中國腫瘤致死病因中位于第3位，嚴重威脅著人們的健康和生命[5‐6]。由于早期肝癌患者無典型臨床癥狀，出現(xiàn)相關(guān)體征時已經(jīng)失去了手術(shù)治療的最佳時機，手術(shù)切除率為10%～30%。雖然目前臨床上針對原發(fā)性肝癌的治療方式多達數(shù)十種，但其近期有效率和遠期生存率仍不太理想，且中、晚期原發(fā)性肝癌患者常合并多種嚴重并發(fā)癥，生活質(zhì)量極差。對于錯過手術(shù)治療時機或拒絕進行手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者而言，TACE可作為一種較為理想的治療方式。近年來，有研究表明，單純行TACE治療患者的腫瘤完全壞死率僅約為6%[7]，其可能原因：①實施TACE后，病灶周圍可形成廣泛的側(cè)支循環(huán)與新生血管，導(dǎo)致栓塞不完全；②原發(fā)性肝癌存在肝動脈和門靜脈雙重血供，沉積在腫瘤血管內(nèi)的碘油化療藥物混合物可能隨著血流離散或被腫瘤細胞代謝、清除，降低化療藥物療效；③TACE對于部分乏血供腫瘤的療效并不理想[8]。雖然臨床應(yīng)用中可根據(jù)患者的實際情況進行多次TACE治療，但反復(fù)治療可加重對肝的損傷，并損傷血管內(nèi)膜。臨床實踐表明，對于腫瘤血供豐富或多次接受TACE治療的患者，TACE術(shù)后仍會有腫瘤組織殘留，殘留腫瘤細胞的增殖和侵襲能力更強，其將是造成術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的根源。

因此，為了進一步提高原發(fā)性肝癌患者的遠期療效，TACE聯(lián)合冷循環(huán)微波消融是多學(xué)科協(xié)作下的主要治療模式。冷循環(huán)微波消融能夠利用微波電場增加分子內(nèi)的摩擦而產(chǎn)生熱量，使腫瘤組織受高溫而固化，從而殺死腫瘤細胞，凝固其周圍血管。該技術(shù)通過在應(yīng)用中設(shè)置循環(huán)冷媒，降低使用溫度，避免皮膚燙傷，在一定程度上可緩解機體疼痛感；同時實現(xiàn)治療過程中對輸出電阻、電流及輸出功率的全自動調(diào)控，降低治療風(fēng)險[9]。

本研究中，聯(lián)合組采用的治療流程是先對患者實施TACE，通過造影了解原發(fā)性肝癌的血供及腫瘤情況，隨后進行冷循環(huán)微波消融治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的術(shù)后1、2年生存率均略高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合組患者的術(shù)后3年生存率高于對照組，中位生存時間長于對照組（P＜0.05），表明TACE與冷循環(huán)微波消融治療聯(lián)合應(yīng)用可以充分發(fā)揮各自優(yōu)勢，提高腫瘤壞死率，改善患者生存情況。其可能原因：TACE后腫瘤血供明顯減少，腫瘤的熱敏感性增加，微波的殺傷效應(yīng)增強；阻斷血流可以減少微波治療時肝動脈血流的冷卻效應(yīng)，提高微波消融強度；腫瘤組織內(nèi)的高濃度碘油化療藥物混合物不僅對腫瘤細胞具有直接殺傷力，同時沉積于腫瘤局部的碘化油在遇到高強度微波時，能夠通過反射作用產(chǎn)生高溫效應(yīng)，從而擴大微波消融的毀損范圍[10‐12]。相關(guān)研究表明，微波消融不僅能夠直接殺死腫瘤細胞，還可以在一定程度上改變腫瘤局部微環(huán)境，緩解腫瘤對機體的免疫抑制作用，增加腫瘤及周圍肝組織內(nèi)的免疫細胞，增強局部及全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤細胞在體內(nèi)的擴散，在一定程度上預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[13]。本研究通過隨訪發(fā)現(xiàn)，對照組患者的第2、3年局部復(fù)發(fā)率均高于聯(lián)合組（P＜0.05）。兩組患者的遠處轉(zhuǎn)移率未發(fā)現(xiàn)明顯差異，但后期仍需延長隨訪時間進一步對其進行觀察。

綜上所述，TACE聯(lián)合冷循環(huán)微波消融治療原發(fā)性肝癌能夠提高患者的生存率，延長生存時間，降低局部復(fù)發(fā)率，解決了單純TACE術(shù)后腫瘤細胞難以達到完全性壞死的局限，具有一定的臨床價值。但由于本研究是回顧性研究，且病例數(shù)量、隨訪時間等方面仍存在諸多不足之處，后期仍需擴大樣本量進行多中心、長期的前瞻性隨機對照研究。