承氣類方治療腦卒中后意識障礙的系統評價與meta分析

廖文靜 袁小敏 陳睿

[摘要] 目的 評價承氣類方治療腦卒中后意識障礙的效果與安全性。 方法 計算機檢索中國知網、萬方、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library數據庫，納入承氣類方治療腦卒中后意識障礙的隨機對照試驗，檢索時限從建庫至2018年4月。由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價偏倚風險，采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。 結果 最終納入10個隨機對照試驗，共775例患者。meta分析結果顯示：試驗組格拉斯哥昏迷評分高于對照組[MD = 3.39，95%CI（3.05，3.73），P < 0.000 01]。差異同樣存在于各亞組分析中，急性缺血性腦卒中亞組[MD = 3.17，95%CI（2.81，3.53），P < 0.000 01]、急性出血性腦卒中亞組[MD = 1.95，95%CI（0.94，2.97），P = 0.0002]、口服亞組[MD = 5.65，95%CI（3.84，7.46），P < 0.000 01]、鼻飼亞組[MD = 3.29，95%CI（3.16，3.42），P < 0.000 01]、灌腸亞組[MD = 1.80，95%CI（0.94，2.66），P < 0.0001]、化痰通腑亞組[MD = 5.65，95%CI（3.84，7.46），P < 0.000 01]、通腑開竅亞組[MD = 3.27，95%CI（3.10，3.44），P < 0.000 01]格拉斯哥昏迷評分差異均有統計學意義。結論 在常規治療的基礎上，聯合承氣類方可更好地改善腦卒中后意識障礙患者的意識水平，且安全性較好。

[關鍵詞] 承氣湯;通腑法;腦卒中;意識障礙;隨機對照試驗;系統評價

[中圖分類號] R246.6 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）06（a）-0133-06

[Abstract] Objective To assess the effects and safety of Chengqi Decoction in the treatment of post-stroke consciousness disorder. Methods CNKI， Wanfang， China biomedical literature database， PubMed， Embase， Cochrane Library database were searched by computer. It was included in the randomized controlled trial of Chengqi Decoction in the treatment of post-stroke consciousness disorder， with the retrieval time from the establishment of the database to April 2018. Two researchers independently selected literature， extracted data and evaluated the risk of bias， and RevMan 5.3 software was used to take meta-analysis. Results A total of 10 trails were enrolled， which included 775 cases. The meta-analysis showed that Glasgow coma score in experimental group was higher than that in control group （MD = 3.39， 95%CI[3.05， 3.73]， P < 0.000 01）. Differences also existed in subgroup analysis， differences on Glasgow coma score of acute ischemic stroke sub group （MD = 3.17， 95%CI [2.81， 3.53]， P < 0.000 01）， acute hemorrhagic stroke sub group （MD = 1.95， 95%CI [0.94， 2.97]， P = 0.0002）， oral sub group （MD = 5.65， 95%CI [3.84， 7.46]， P < 0.000 01）， nasal feeding sub group （MD = 3.29， 95%CI [3.16， 3.42]， P < 0.000 01）， enema sub group （MD = 1.80， 95%CI [0.94， 2.66]， P < 0.0001）， Huatan Tongfu sub group （MD = 5.65， 95%CI [3.84， 7.46]， P < 0.000 01）， Tongfu Kaiqiao sub group （MD = 3.27， 95%CI [3.10， 3.44]， P < 0.000 01） were statistically significant. Conclusion On the basis of routine treatment， combined with Chengqi Decoction can better improve the level of consciousness of patients with post-stroke consciousness disorder， and the safety is better.?

[Key words] Chengqi Decoction; Catharsis method; Stroke; Consciousness disorder; Randomized controlled trials; Systematic evaluation

意識障礙是腦卒中常見的并發癥之一，不同程度上影響著腦卒中患者的功能預后[1]。目前，腦卒中后意識障礙的治療主要包括腦卒中的專科治療、藥物促醒、經顱電刺激等，治療手段相對有限[2-4]。腦卒中后意識障礙在中醫上屬中風神昏，傳統醫學認為其病機在于痰濕、瘀血、濁毒結聚腦腑而致神機失常，多采用通腑法蕩滌痰飲濕濁等病理產物以達到改善神志的效果[5-6]。以大黃、芒硝、厚樸、枳實為組成的承氣類方劑在臨床上治療意識障礙方面應用廣泛，相關的臨床報道逐漸增多[7]。然而均存在樣本量小、方法學質量低的問題，且缺乏承氣類方治療腦卒中后意識障礙的系統評價。故本研究旨在通過系統評價和meta分析，為臨床使用承氣類方治療腦卒中后意識障礙提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型：隨機對照試驗（RCT）。研究對象：符合腦卒中臨床診斷標準并經顱腦影像學確診，且合并意識障礙。干預措施與對照：試驗組在常規治療的基礎上聯合承氣類方，對照組采用常規治療。結局指標：格拉斯哥昏迷評分（GCS）、格拉斯哥預后評分（GOS）、昏迷康復量表（CRS-R）、昏迷疼痛量表（NCS-R）、電生理學（腦電圖）、不良事件。

1.2 排除標準

排除文獻：干預措施合并針灸等中醫輔助療法，以及未經證實能改善臨床結局的治療手段，如高壓氧、亞低溫等;抄襲或重復發表者。

1.3 文獻檢索

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、知網、萬方6個數據庫。檢索語言限定為漢語和英語，中文檢索詞為“通腑”“承氣”“卒中”“中風”“意識障礙”“神昏”;英文檢索詞為“tongfu”“chengqi”“stroke”“coma”。檢索時限均為建庫至2018年4月。

1.4 文獻篩選與數據提取

由兩名研究者獨立閱讀文獻標題、摘要和全文，根據納入標準篩選，進行結果交叉核對時，如果出現分歧，則通過討論或高年資研究人員仲裁解決。由兩名研究者獨立進行數據提取、填寫統一的數據提取表，包括以下內容：①一般信息，篇名、作者、出處和發表年份;②文獻特征，基本人口學信息、樣本量、干預措施和療程;③符合預先制訂的結局指標。

1.5 偏倚風險評價

由兩名研究者獨立采用Cochrane工具對最終納入的文獻進行偏倚風險評價，評價結果：高風險、不清楚、低風險，任何分歧將通過討論或高年資研究人員仲裁解決。

1.6 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的軟件RevMan 5.3進行meta分析。連續性變量使用均數差（MD）及95%可信區間（CI）表示效應量大小。中低異質性的數據（I2 < 50）采用固定效應模型，高異質性的數據（I2 ≥ 50）先通過亞組分析探索原因，若難以解決則采用隨機效應模型。納入meta分析的文獻如超過10篇則可使用漏斗圖進行發表偏倚檢測。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共搜集到5931篇已發表的文獻，經篩選最終納入10個RCT[5-14]。見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

共納入10個RCT，775例患者。所有研究中的常規治療是一致的，其中缺血性腦卒中的常規治療包括抗血小板聚集、調脂穩斑及對癥處理等，出血性腦卒中的常規治療包括脫水降顱壓、降血壓、止血及對癥處理等，所有研究的中藥都在承氣湯基礎上加減，所有研究的結局指標均含GCS。在納入患者方面，3個研究[8，12，14]納入急性出血性腦卒中患者，3個研究[9-10，13]納入急性缺血性腦卒中患者，4個研究[11，15-17]納入腦卒中患者。在中藥組成方面，4個研究[10-11，13-14]的中藥為通腑開竅方，3個研究[15-17]為化痰通腑方。在中藥給藥方式上，4個研究[8-9，12，14]的給藥方式為保留灌腸，3個研究[10-11，13]為鼻飼給藥，3個研究[15-17]為口服給藥。見表1。

2.3 偏倚風險評價

僅有6個研究[8-10，12，15，17]報道了隨機序列產生的方法，余研究未描述;所有研究均未描述分配隱藏;9個研究[8，10-17]均未對患者和研究者施盲，1個研究[9]描述不清楚;9個研究[8-16]均未對結局指標評價者設盲，1個研究[17]描述不清楚;所有的研究均描述了退出/失訪;9個研究[8-13，15-17]描述的結局指標都是預先設定好的，1個研究[14]信息不充分;10個研究均因信息不足而無法判斷是否有其他偏倚來源，故均為不清楚。見圖2。

2.4 meta分析

2.4.1 治療后GCS

納入的10個研究對治療后GCS進行了報道。10個研究對兩組進行對比，各研究間存在高異質性（I2 = 82%），采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組患者的GCS明顯高于對照組[MD = 3.39， 95%CI（3.05，3.73），P < 0.000 01]，提示聯用承氣類方可更好地改善患者的昏迷程度。見圖3。

2.4.2 亞組分析

2.4.2.1 基于腦卒中分型的亞組分析 ?由于異質性較高，采用亞組分析探索原因。首先對腦卒中的分型進行分析，由圖4可知，在急性缺血性腦卒中和急性出血性腦卒中患者中，試驗組的GCS高于對照組，meta分析結果顯示，急性缺血性腦卒中亞組（P = 0.08，I2 = 60%）的異質性大于急性出血性腦卒中亞組（P = 0.35，I2 = 6%），兩亞組的合并MD值（95%CI）依次分別為3.17（2.81，3.53）、1.95（0.94，2.97）。Z檢驗表明兩個亞組中試驗組和對照組均數差比較差異有統計學意義（P < 0.000 01）。

2.4.2.2 基于給藥方式的亞組分析 ?對中藥的給藥方式進行分析，由圖5可知，在口服亞組、鼻飼亞組和灌腸亞組中，試驗組的GCS均高于對照組，meta分析結果顯示，口服亞組（P = 0.01，I2 = 77%）的異質性依次大于鼻飼亞組（P = 0.14，I2 = 48%）和灌腸亞組（P = 0.47，I2 = 0%），三個亞組的合并MD值（95%CI）依次分別為5.65（3.84，7.46）、3.29（3.16，3.42）、1.80（0.94， 2.66）。Z檢驗表明三個亞組中的試驗組和對照組均數差比較差異有統計學意義（P < 0.000 01）。

2.4.2.3基本方劑組成的亞組分析 ?對方劑的組成進行分析，由圖6可知，在化痰通腑亞組和通腑開竅亞組中，試驗組的GCS均高于對照組，meta分析結果顯示，化痰通腑亞組（P = 0.01，I2 = 77%）的異質性大于通腑開竅亞組（P = 0.05，I2 = 61%），兩亞組的合并MD值（95%CI）依次分別為5.65（3.84，7.46）、3.27（3.10，3.44）。Z檢驗表明，兩個亞組中的試驗組和對照組均數差比較差異有統計學意義（P < 0.000 01）。

2.4.3 不良反應

納入的10個研究中，3個研究[8-9，12]報道在試驗過程中無不良反應發生;1個研究[14]報道試驗組中1例患者腹瀉，1例腹痛，可自行緩解;6個研究[10-11，13，15-17]未報道安全性。

2.5 發表偏倚

以試驗組與對照組比較的GCS做倒漏斗圖分析（圖7），結果顯示，研究分布呈不對稱趨勢，提示發表偏倚較大。

3 討論

3.1 本研究的創新性和結果分析

本研究納入的研究均以承氣類方為基礎方進行加減，具有臨床指導意義。此外，本研究首次采用評價意識水平的金指標GCS作為結局指標，相對于有效率等更可信，目前該領域中尚無此類報道。meta分析結果表明，承氣類方可有效改善腦卒中后意識障礙患者的意識水平。傳統醫學認為，中焦脾胃氣機與意識狀態有密不可分的關系，為承氣類方治療中風神昏提供了理論依據。本研究納入的中藥均以承氣湯為基礎方，可蕩滌痰飲、濕濁、瘀血等病理產物，使邪去正安血和，而達到濁毒下行而無上擾清竅之虞。此外，現代藥理研究發現，承氣類湯具有抗氧化、清除內毒素、解熱等作用，對意識水平具有一定的改善[18-20]。然而，本研究的亞組分析結果提示，各亞組的異質性均低于整體的異質性，在腦卒中分型上，急性出血性腦卒中的異質性明顯降低，提示腦卒中分型是導致異質性明顯升高的因素之一。滕雨明等[21]的研究發現，腦卒中亞型是意識障礙嚴重程度的因素之一，出血性腦卒中GCS較缺血性腦卒中要低。而在給藥途徑方面，灌腸給藥亞組的異質性明顯低于其他組，而不同的給藥途徑對藥物的療效有一定的差異，靜脈給藥起效最快，直腸給藥次之，口服最慢;此外，靜脈和直腸給藥可避免藥物被胃腸道破壞或經肝臟解毒[22]。在中藥的加減上，通腑開竅方和化痰通腑方兩種方劑在通腑的基礎上，分別側重開竅和化痰兩種不同的功效，從而在一定程度上影響藥物的療效。以上提示在今后的研究中盡可能針對疾病分型、給藥途徑以及中藥的加減進一步細分。

3.2 本研究的局限性

各研究所采用的藥物療程存在差異，一定程度上會降低組間數據比較的準確性，也會影響承氣類方的在臨床上的應用。在研究質量方面，所有研究均存在報告信息不完整，尤其在對患者、研究者及結局評價者施盲上。此外，漏斗圖提示本研究存在一定的發表偏倚。故納入研究的方法學質量較低。

3.3 本研究的意義

本研究發現，腦卒中類型、給藥方式及方劑的組成是導致meta分析結果異質性高的原因，提示今后的研究可針對以上進行改善。而本研究對于臨床的指導意義在于承氣類方可以有效改善腦卒中后意識障礙患者的意識水平，且安全性較好，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2019-07-10 ?本文編輯：李亞聰）