鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療糖尿病患者心臟病心力衰竭療效和安全性的Meta分析

牛曉辰，高 艾，解天樂，桂子瑋，王昕苑，韓佳奇

1.山西醫科大學第二臨床醫學院，太原 030000；2.山西醫科大學兒科醫學系，太原 030000；3.山西醫科大學藥學院，太原 030000

糖尿病患者常并發糖尿病心臟病（diabetic cardiopathy，DC），表現為心臟結構和心肌代謝異常，易進展為心力衰竭。相關研究［1］表明，糖尿病患者死于心臟病的比例高達70%～80%，目前我國人口老齡化程度逐漸加重，糖尿病患者發生心力衰竭的比例隨之提高，嚴重威脅了我國居民生命健康［2］。臨床共識［3］認為，DC之所以引起心力衰竭，同糖尿病患者自身神經內分泌系統紊亂和血流動力學改變有密切關系，因此我們試圖通過調節血流動力，抑制神經內分泌系統過度激活來控制心力衰竭。已知作為一類血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）的鹽酸貝那普利以及醛固酮受體拮抗劑的螺內酯，均可抑制RAAS系統的過度激活，改善心肌重構。但保鉀作用在兩種藥物的應用中均較明顯，因此值得注意二者長期聯合應用的安全性。本次Meta分析針對鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療DC心力衰竭的療效及安全性進行客觀評價，以期探尋該治療方案的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象： DC表現為穩定心力衰竭癥狀的患者，符合DC診斷標準［4］以及中華醫學會心血管分會制訂的關于心力衰竭的相關診斷標準［5］。患者基礎病例資料差異無統計學意義，參照美國紐約心臟協會（NYHA）心功能分級法對患者進行分級，心功能為Ⅱ級～Ⅳ級。排除標準：身體狀況嚴重不良患者；肝腎以及甲狀腺功能障礙患者；惡病體質患者；存在感染性疾病或自身免疫疾病患者。1.1.2 研究類型：本次研究納入的RCT均符合標準。

1.1.3 干預措施：將首先給予對照組、試驗組研究對象常規抗心力衰竭療法，主要為硝酸酯類、強心劑、利尿劑等藥物治療，以及吸氧；其次給予試驗組額外鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療，根據患者對藥物的耐受性和動態血壓監測情況調整藥物劑量，鹽酸貝那普利劑量控制在2.5～20 mg/d，螺內酯劑量控制在20～40mg/d。

1.1.4 結局指標：主要結局指標：臨床療效、心臟超聲指標、不良反應發生率。療效確定標準：心功能恢復到Ⅰ級或改善程度≥2級為顯效；心功能改善1級為有效；心功能改善不足Ⅱ級或無明顯變化為無效。顯效率+有效率=總有效率。主要心臟超聲指標：左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、心率。鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療方法的安全性、不良事件的發生及發生率同時為Meta分析所評估。

1.1.5 排除標準：（1）非臨床隨機對照試驗；（2）動物相關實驗或非原始性數據；（3）有效資料短缺或無法獲取全文；（4）與本研究不一致的分組方法；（5）中文或英文以外的文字發表；（6）多次重復發表的研究成果。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、SinoMed、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，時間從建庫至2019年5月1日，同時檢索納入研究的參考文獻和有關綜述作為補充資料。英文檢索詞：“benazepril”“spironolactone”“diabetic cardiopathy”“heart failure”；中文檢索詞：“貝那普利”“螺內酯”“糖尿病心臟病”“心力衰竭”。

1.3 文獻篩選與資料提取

通過仔細閱讀文獻，兩位研究員獨立完成文獻篩選與資料提取工作。文獻篩選根據預先制定的納入標準進行，遇到分歧，相互討論或尋求第三方幫助。提取內容：（1）基本信息：文獻標題、摘要、第一作者、發表時間、試驗納入的病例數量、干預措施；（2）與偏倚風險有關要素；（3）納入的結局指標和結果數據。

1.4 文獻質量和偏倚風險評價

“偏倚風險評估”工具由Cochrane協作網推薦，納入文獻主要評價內容：（1）研究對象隨機分組：正確2分，不清楚1分，不正確0分；（2）分組方案隱藏：完善2分，不清楚1分，不完善0分；（3）試驗盲法：正確2分，不清楚1分，不正確0分；（4）數據完整性：完整2分，不清楚1分，不完整0分；（5）選擇性報告研究結果：無2分，不清楚1分，有0分；（6）其他偏倚來源：無2分，不清楚1分，有0分。5～8分為低質量文獻，9～12分為高質量文獻。兩位研究員分別完成文獻質量和偏倚風險評價工作后，取所給分值的平均值，遇到分歧較大者，尋求第三方幫助。

1.5 統計學方法

Meta分析采用RevMan 5.3軟件進行。使用相對危險度（RR）作為計數資料統計量，使用均數差（WMD）作為計量資料統計量，95%可信區間（CI）作為數據統計標準。正式分析之前，確定異質性大小。效應模型選擇標準：若P≥0.05，I2≤50%，選擇固定效應模型；若P＜0.05，I2＞50%，選擇隨機效應模型。對每個結局指標進行敏感性分析，保證結果可靠。臨床療效和不良反應發生率為本次分析的重點關注對象，故補充漏斗圖進行發表偏倚分析，但由于報道不良反應發生的文獻較少不具備發表偏倚分析的條件，故略去。

2 結果

2.1 納入文獻結果

初檢出18篇文獻，仔細閱讀全文，根據納入標準，最終12篇符合條件的中文文獻被保留。總計納入研究對象908例，454例為試驗組，454例為對照組。

2.2 納入文獻質量

本次研究納入的12篇文獻中［6-17］，2篇評分符合高質量文獻，10篇評分符合低質量文獻，見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床療效：共有10篇納入文獻報道了鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療方法的臨床療效，對照組380例，試驗組380例。通過異質性檢驗確定10篇研究間是同質的（P=1.00，I2=0%），故選擇固定效應模型分析。Meta分析結果表明，兩組差異的統計學證據充分（RR=1.29，95%CI1.20～1.37，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療DC心力衰竭的臨床療效優于常規治療組，見圖1。

圖1 試驗組和對照組治療后臨床療效比較

2.3.2 心功能指標：（1）LVEF共有8篇納入文獻報道了鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療方法的LVEF改善情況，對照組338例，試驗組338例。通過異質性檢驗確定8篇研究間存在較小的異質性（P=0.05，I2=50%），故選擇固定效應模型分析。Meta分析結果表明，兩組差異的統計學證據充分（WMD=6.79，95%CI6.26～7.31，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療DC心力衰竭后LVEF較常規治療組改善更明顯，見圖2。

圖2 試驗組和對照組治療后LVEF比較

（2）LVEDD：共有8篇納入文獻報道了鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療方法的LVEDD改善情況，對照組342例，試驗組342例。通過異質性檢驗確定8篇研究間存在較小的異質性（P=0.24，I2=23%），故選擇固定效應模型分析。Meta分析結果表明，兩組差異的統計學證據充分（WMD=-4.83，95%CI-5.47～-4.19，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療DC心力衰竭后LVEDD較常規治療組縮小程度大，見圖3。

圖3 試驗組和對照組治療后LVEDD比較

（3）心率：共有5篇納入文獻報道了鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療方法的心率監測情況，對照組212例，試驗組212例。通過異質性檢驗確定5篇研究是同質的（P=0.52，I2=0%），故選擇固定效應模型分析。Meta分析結果表明，兩組差異的統計學證據充分（WMD=-8.04，95%CI-10.10～-5.99，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療DC心力衰竭后LVEF較常規治療組心率減慢更明顯，見圖4。

表1 納入研究的一般情況

圖4 試驗組和對照組治療后心率比較

2.3.3 不良反應發生率：共有4篇納入文獻報道了鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療方法前后的不良反應發生情況，對照組172例，試驗組172例。通過異質性檢驗確定4篇研究是同質的（P=0.80，I2=0%），故選擇固定效應模型分析。Meta分析結果表明，兩組差異的統計學證據不足（RR=0.55，95%CI0.28～1.06，P=0.07)，即不能認為鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療DC心力衰竭后不良反應發生率低于常規治療組，見圖5。

2.4 發表偏倚

圖5 試驗組和對照組治療后不良反應比較

針對臨床療效這一指標繪制漏斗圖進行發表偏倚分析，結果提示兩邊較為對稱，納入文獻存在發表偏倚可能性較小，見圖6。

圖6 試驗組和對照組治療后臨床療效比較的漏斗圖

2.5 敏感性分析

通過逐一剔除一項研究，對所有結局指標的Meta分析結果進行敏感性分析。結果顯示，合并效應量仍具備統計學論證能力，森林圖方向在剔除前后均未發生明顯改變。通過變換不同的效應模型，結果不發生明顯改變。本次Meta分析的結果穩定且具有說服力。

3 討論

糖尿病患者自身血糖水平較高，易加速動脈粥樣硬化進程，同時存在心臟自主神經系統紊亂問題，二者合并可導致心臟器質性改變以及心肌代謝異常，最終發展為心力衰竭。由于機體RAAS系統和SNS系統過度激活，神經內分泌系統紊亂，故臨床建議通過抑制神經內分泌系統來改善DC患者心力衰竭的癥狀。

鹽酸貝那普利作為一種ACEI可拮抗血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉變，進而減少醛固酮釋放，抑制RAAS系統激活，其還可逆轉心力衰竭患者左心室肥厚進程，避免心室重構；通過舒張外周血管減輕心臟后負荷，顯著提升心功能。但相關研究表明［18-19］,長時間使用ACEI類藥物易出現醛固酮逃逸現象，即血漿醛固酮含量短期內顯著下降，但長期使用過程中，血漿醛固酮含量反而升高。因此，加用醛固酮受體拮抗劑(常為螺內酯)可以對抗該現象。但是，螺內酯和鹽酸貝那普利均可升高體內鉀離子水平，易導致高鉀血癥，聯合使用時，藥物安全性值得考慮，而這也是該聯合用藥方案并未在臨床上得到廣泛推廣的重要原因。

本研究針對鹽酸貝那普利聯合螺內酯治療DC心力衰竭患者的療效及安全性進行Meta分析，結果表明，與常規治療方法對比，聯合用藥試驗組療效更高，LVEF改善更明顯，LVEDD縮小程度更大，心率減慢程度更明顯，聯合用藥前后不良反應發生率無統計學意義，因此具有較好的安全性，值得在臨床推廣。

本研究的局限性：（1）納入本次Meta分析的研究整體質量不高，樣本量不足，可能會降低結果可信度。故需要通過進一步的大樣本、高質量RCT，得出說服力更強的結論指導臨床實踐。（2）納入的各研究中，用藥的起始劑量、用藥時間等不完全一致，存在臨床異質性，提示后續研究應重點解決用藥規范化問題，制定統一的用藥標準。（3）聯合用藥的不良反應報道較少，寄希望于更多的病例對照研究、個案報道等進行深入的探討與論證。