辛開苦降方聯(lián)合阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎（痰熱閉肺證）臨床研究?

欒奕博 張 偉 董彥君 董珊珊

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150040）

肺炎支原體可以誘發(fā)上呼吸道感染和下呼吸道感染，其中肺炎是最重要的肺炎支原體感染相關(guān)疾病［1］。由肺炎支原體感染引起的兒童肺炎支原體肺炎（MPP）是兒科臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，以發(fā)熱和咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，可伴隨咯痰、喘息和呼吸困難等，病程多持續(xù)2周甚至更長，嚴(yán)重者可合并胸腔積液和肺不張，研究發(fā)現(xiàn)本病占住院兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%［2］，并好發(fā)于5～15歲兒童［3］。目前以阿奇霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是治療MPP的有效藥物，但其耐藥的出現(xiàn)和不良反應(yīng)的增多影響了治療效果。

近年來中醫(yī)研究較重視由肺炎支原體引起的“肺炎喘嗽”，多認(rèn)為其屬痰熱閉肺證［4］，治療以清、消、溫、和法為主，常有清熱化痰法、宣肺平喘法、清肺通絡(luò)法和清肺止痙活血法等。辛開苦降法是一種將辛味和苦味藥并用的中醫(yī)治療方法［5］，可歸屬為“清法”“消法”“和法”，其中辛可發(fā)散、行氣、行血和潤養(yǎng)，苦可清熱瀉火、清泄氣逆、通大便和燥濕，將辛苦之味合理配伍后，產(chǎn)生了二者單獨應(yīng)用時不具備的一種新的整體功能［6］。有研究表明，此法對于痰熱閉肺證之肺炎喘嗽具有顯著療效［7］。本研究旨在觀察辛開苦降方聯(lián)合阿奇霉素治療痰熱閉肺證之兒童肺炎支原體肺炎的臨床療效及對肺功能的影響，為臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《諸福棠實用兒科學(xué)》（第8版）［8］制定；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)按照中華中醫(yī)藥學(xué)會《中醫(yī)兒科常見病診療指南·肺炎喘嗽（2012）》［9］制定。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MPP西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡5～14歲；病程在48 h內(nèi)；入組前未接受過任何治療，患兒家長自行予退熱藥對乙酰氨基酚或布洛芬除外；知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，過程符合規(guī)定，患兒或患兒家長簽署知情同意書。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核、細菌性或病毒性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、其他病原微生物肺炎及混合性肺炎等疾病者；已出現(xiàn)肺部或肺外嚴(yán)重并發(fā)癥者，包括胸腔積液膿氣胸、壞死性肺炎、急性呼吸衰竭、急性心力衰竭等疾病者；合并心、肝、腎、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；近3個月確診感染肺炎支原體者；對治療用藥過敏者。

1.2 臨床資料 選取2018年5月至2019年4月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科門診收治的痰熱閉肺證之MPP患兒60例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組各30例。觀察組男性11例，女性19例；平均年齡（7.06±2.01）歲；漢族30例，非漢族0例；平均身高（129.63±13.86）cm；平均體質(zhì)量（23.57±4.65）kg；平均病程（24.60±3.60）h；平均中醫(yī)證候積分（22.13±4.40）分。對照組男性15例，女性15例；平均年齡（7.63±1.54）歲；漢族29例，非漢族1例；平均身高（129.80±11.03）cm；平均體質(zhì)量（23.95±3.33）kg；平均病程（23.20±5.35）h；中醫(yī)證候積分平均（21.53±3.43）分。兩組患兒性別、民族、年齡、身高、體質(zhì)量、病程和中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

1.3 治療方法 1）一般治療：兩組均予室內(nèi)空氣流通、營養(yǎng)豐富的飲食和注意隔離，防止交叉感染。2）對照組：在一般治療基礎(chǔ)上口服希舒美（阿奇霉素干混懸劑，國藥準(zhǔn)字H10960112，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)），10 mg/（kg·d），每日1次，用3 d，停4 d為1個療程，連續(xù)服用2個療程，共治療14 d。3）觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上合用自擬辛開苦降方（江陰天江中藥配方顆粒，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院中草藥局），方劑組成：黃芩1袋（10 g/袋），黃連1袋（3 g/袋），法半夏1.5袋（6 g/袋），陳皮1.5袋（6 g/袋），魚腥草1袋（15 g/袋），麻黃1袋（6 g/袋），葶藶子1袋（10 g/袋），蜜款冬花1袋（10 g/袋），桔梗1袋（6 g/袋）、川貝母粉1袋（3 g/袋），炙甘草1袋（3 g/袋），甘草1袋（3 g/袋）。上述藥物100℃水150 mL混勻，5～7歲每日2/3劑，7～14歲每日1劑，每日2次早晚飯后30 min溫服，連續(xù)服用14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）療效指標(biāo)：疾病療效愈顯率、中醫(yī)證候療效愈顯率、中醫(yī)證候單項證候消失率、完全退熱時間。2）治療前后肺功能的變化：主要觀察用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流量（PEF）、用力呼出50%肺活量最大呼氣流量（FEF50）、用力呼出75%肺活量最大呼氣流量（FEF75）和最大呼氣中期流量（MMEF）。3）中醫(yī)證候評分量化表［9-10］將中醫(yī)證候分為正常、輕、中、重4個等級，主癥賦0、2、4、6分，次癥賦0、1、2、3分。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 1）疾病療效評價標(biāo)準(zhǔn)［11-12］。臨床痊愈：完全退熱，體溫<37.2℃，且保持在24 h以上；咳嗽、咯痰、氣喘和肺部啰音完全消失；胸部X線正常或病灶基本吸收。顯效：完全退熱，體溫<37.2℃，且保持在24 h以上；咳嗽、咯痰、氣喘明顯緩解，不影響日常生活；肺部啰音基本消失；胸部X線正常或肺紋理增多或病灶有明顯的吸收。有效：完全退熱，體溫<37.2℃，且保持在24 h以上；咳嗽、咯痰、氣喘緩解；肺部啰音有好轉(zhuǎn)；胸部X線病灶有吸收。無效：仍有發(fā)熱或出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，咳嗽、咯痰、氣喘和肺部啰音無明顯變化或加重，胸部X線無明顯改善或加重。2）中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)［10］。臨床痊愈：中醫(yī)證候療效總積分下降≥95%。顯效：中醫(yī)證候療效總積分下降≥70%，<95%。有效：中醫(yī)證候療效總積分下降≥30%，<70%。無效：中醫(yī)證候療效總積分下降<30%。證候療效總積分下降率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%；愈顯率=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）描述，計數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比（%）描述；Kolmogorov-Smirnov檢驗正態(tài)分布；滿足正態(tài)分布的計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組干預(yù)前后比較采用配對t檢驗，兩組干預(yù)前后療效比較采用方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料和不滿足正態(tài)分布的計量資料比較采用非參數(shù)檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組疾病愈顯率高于對照組（P<0.05）。

2.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表2。觀察組中醫(yī)證候愈顯率高于對照組（P<0.05）。

2.3 兩組中醫(yī)證候消失率比較 見表3。觀察組中醫(yī)證候咳嗽、咯痰和納呆消失率高于對照組（P<0.05），其他證候消失率差別均不大（均P>0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.4 兩組完全退熱時間比較 見表4。兩組完全退熱時間差別不大（P>0.05）。

2.5 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 見表5。兩組治療后，肺功能各項指標(biāo)與治療前比較均升高（均P<0.05）。觀察組FVC、FEV1、PEF與預(yù)計值比值百分比均高于對照組（均P<0.05），而FEF50、FEF75、MMEF與預(yù)計值兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表3 兩組中醫(yī)證候消失率比較（%，消失例數(shù)/總例數(shù)）

表4 兩組完全退熱時間比較（d，±s）

表4 兩組完全退熱時間比較（d，±s）

組別觀察組對照組n 30 30完全退熱時間4.10±2.11 4.60±1.92

3 討 論

表5 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（%，±s）

表5 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（%，±s）

與本組治療前比較，?P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。下同

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后FVC 67.33±5.67 90.10±4.24*△67.27±6.19 87.90±2.85*FEV1 68.40±3.37 86.23±2.69*△69.93±4.77 85.17±2.49*PEF 67.63±4.17 87.57±2.47*△67.50±4.87 85.37±2.90*FEF50 51.87±7.53 63.27±4.91*51.97±7.24 63.80±3.72*FEF75 54.27±5.63 63.87±3.81*54.13±6.53 63.67±3.29*MMEF 53.43±6.52 63.17±3.17*52.50±6.25 63.27±2.73*

MPP急性發(fā)作期常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、痰多、呼吸困難等，重癥MPP可合并胸腔積液、肺不張、縱隔積氣、氣胸和壞死性肺炎等，另有大約25%的MPP患兒有其他系統(tǒng)表現(xiàn)。目前大環(huán)內(nèi)酯類藥物被推薦為治療兒童MPP的一線抗生素藥物［2］，多數(shù)患兒預(yù)后良好，重癥MPP和難治性MPP見于部分病例。但是由于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性的增加［13］，人們開始擔(dān)憂大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療兒童MPP的效果。因此，尋求更有效的方法治療MPP逐漸成為研究熱點。

兒童MPP可歸屬中醫(yī)學(xué)“肺炎喘嗽”范疇，從清代起中醫(yī)便有關(guān)于此病的相關(guān)記載。其主要病位在肺，因外邪而入，侵犯肺衛(wèi)，肺失宣降，化熱灼津，煉液成痰，痰熱阻于氣道而致發(fā)熱、咳嗽、咯痰、喉間痰鳴、氣促等肺氣郁閉之證，其中痰熱壅盛，肺氣閉阻是發(fā)病的關(guān)鍵，臨床上以痰熱閉肺證最為常見，治療常以清熱化痰，宣肺平喘為主要治法，用藥多為苦寒清熱之品。有學(xué)者根據(jù)李東桓脾胃升降理論，認(rèn)為脾胃氣機的正常升降對全身氣機的通暢有著重要意義［14］，如若過用苦寒之品，則可傷及脾胃，損及正氣，而致疾病進行中期肺氣仍舊宣發(fā)肅降無力，甚或疾病緩解期痰邪留戀，肺氣上逆，咳嗽、咯痰等癥難去。辛開苦降法是以中藥的四氣五味學(xué)說為指導(dǎo)，將辛味和苦味兩種不同藥味的藥物同組一方，將溫與寒兩種不同藥性的藥物配伍應(yīng)用，彼此相互為用又互相佐制，能夠起到雙向調(diào)節(jié)作用的一種中醫(yī)特色用藥方法。其中，辛開與苦降合用既發(fā)散郁閉，又清肺降逆；寒與微溫合用既善清熱又制約大寒，充分發(fā)揮開閉降逆之功，以病機為要，治病求本。

本研究應(yīng)用的辛開苦降方是本文通信作者張偉教授在臨床上治療痰熱閉肺證之肺炎喘嗽的經(jīng)驗方，全方由黃芩、黃連、法半夏、陳皮、魚腥草、麻黃、葶藶子、蜜款冬花、桔梗、川貝母、炙甘草和生甘草等組成。黃芩苦寒，主入肺經(jīng)，善清瀉肺火及上焦實熱，與同為苦寒的黃連合用，可降泄郁熱，解除內(nèi)閉之邪，同時現(xiàn)代藥理學(xué)［15］發(fā)現(xiàn)黃連具有抗急性炎癥的作用；半夏、陳皮辛溫，可燥濕化痰，消痞散結(jié)；苦寒藥與辛溫藥合用，辛苦合用，清肺熱同時增加散瘀結(jié)之力；寒溫并用，既不會因辛溫之品過熱過燥助痰熱更為壅盛，也不會因苦寒之品過涼過瀉傷陽傷脾。麻黃辛而微苦，溫通宣暢，主入肺經(jīng)，可外開皮毛之郁閉，以使肺氣宣暢，內(nèi)降上逆之氣，以復(fù)肺司肅降之常，故善平喘，為治療肺氣壅遏所致喘咳要藥；葶藶子苦降辛散，瀉肺平喘，專瀉肺中痰火而平喘咳；桔梗辛散苦泄，開宣肺氣，祛痰利氣；款冬花微溫辛苦，潤肺下氣，止咳化痰；麻黃、葶藶子、桔梗、蜜款冬花四者性辛又苦，共奏開宣肺氣、祛痰平喘之功效。生甘草性微寒，可清熱解毒；炙甘草性微溫，可潤肺止咳、補脾益氣；二者合用，既清解肺熱，又能在辛苦調(diào)暢的同時顧護脾胃。同時，方中配伍魚腥草，以清泄肺熱見長；川貝母既能瀉肺又能潤肺。諸藥相合，既能奏清熱、化痰、開肺、利氣、散結(jié)、平喘之功，又寒溫并用，寒大于溫，清熱而不傷陽，微溫而不助熱。

本研究將MPP（痰熱閉肺證）分為主癥和次癥，主癥包括發(fā)熱、咳嗽、咯痰和（或）喉間痰鳴和氣喘鼻煽；次癥包括咽紅腫、口渴欲飲、納呆、便秘和小便黃少。采用中醫(yī)證候量化評分方式，對證候指標(biāo)和治療后的療效進行評估，并細化評價內(nèi)容即中醫(yī)單項證候消失率和完全退熱時間。兒童感染MP后肺部損害最為常見，肺功能檢測亦是判斷肺部病情輕重、評估療效及判斷預(yù)后較為客觀的指標(biāo)［16］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，辛開苦降方聯(lián)合阿奇霉素在疾病療效、中醫(yī)證候療效方面均優(yōu)于對照組即阿奇霉素組，咳嗽、咯痰和納呆的消失率也是觀察組更高，而其他中醫(yī)證候的消失率兩組間無明顯差異，兩組均能使患兒完全退熱，但體溫恢復(fù)至正常的時間并無差異。另外，治療后兩組患兒肺功能較治療前均有升高，代表大氣道功能障礙的FVC、FEV1和PEF均恢復(fù)至正常，觀察組療效優(yōu)于對照組；代表小氣道功能障礙的FEF50、FEF75和MMEF仍低于正常，兩組間無差異，提示依舊存在小氣道損害，可能與MP感染引起氣道高反應(yīng)性有關(guān)［17］，甚至誘發(fā)哮喘發(fā)作［18］。

綜上所述，辛開苦降方聯(lián)合阿奇霉素治療痰熱閉肺證MPP臨床療效優(yōu)于單純應(yīng)用阿奇霉素，可緩解病情，改善癥狀，尤其在改善咳嗽、咯痰、納呆癥狀和改善肺功能，恢復(fù)大氣道損傷療效更佳。但本研究所選樣本量較少，缺乏隨訪，治療機制尚不明確，這都需要在進一步的研究中彌補。