骨化三醇對橋本甲狀腺炎甲狀腺功能減退癥患者FT3、FT4、TGAb、TPOAb水平的影響

張紅濤

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）是一種具有器官特異性的自身免疫性甲狀腺疾病，以血清中高滴度甲狀腺自身免疫抗體及甲狀腺組織內淋巴細胞浸潤為特征，又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是引起甲狀腺功能減退的最常見病因之一[1]。研究發現，維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）在淋巴細胞和抗原呈遞細胞包括巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞等免疫細胞上被發現，同時，血管生成和細胞凋亡、變異、增生等可由維生素D通過VDR 來影響[2]。25 羥維生素D3[25（OH）D3]是維生素D 的活性形式，其發揮免疫調節作用以與體內維生素D 受體結合的方式來完成。相關研究發現，自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）患者存在低25（OH） D3血癥，及時補充維生素D3可有效抑制甲狀腺自身免疫反應的發生發展[3]。本研究選取我院2018年6月～2019年7月收治的90 例HT 伴甲減患者采用骨化三醇[1，25（OH）2D3]治療，分析治療前后FT3、FT4、TGAb、TPOAb、TSH 及25（OH）D3水平的變化，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2018年6月～2019年7月收治的橋本甲狀腺炎甲狀腺功能減退癥患者90 例作為HT 組，均符合中華醫學會內分泌學分會2008年制定的慢性淋巴細胞性甲狀腺炎診斷標準[4]。90 例患者根據隨機數字表分為觀察組（45 例）和對照組（45 例）。其中觀察組男20 例，女25 例，平均年齡（35.2±7.6）歲，平均病程（4.68±2.89）年，BMI 21.4～28.7kg/m2，平均（24.8±2.3）kg/m2。對照組男16 例，女29 例，平均年齡（34.4±6.3）歲，平均病程（4.52±2.55）年，BMI 21.3～27.9kg/m2，平均（24.3±2.2）kg/m2。本研究經醫院醫學倫理委員會審查通過，并經患者本人知情同意。同時根據性別、年齡配伍原則選擇45 例體檢健康者為正常組，比較三組對象甲狀腺功能指標變化。三組對象性別、年齡、BMI 經統計學比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準納入標準：①血清TPOAb 和/或TGAb 值明顯升高，25（OH）D3＜20.0ng/ml，TSH＜ 10mIU/L；②甲狀腺為彌漫性對稱性腫大，尤以峽部質地較堅實；③典型的臨床表現，符合HT 診斷標準；④伴甲狀腺功能減退癥；⑤年齡＞18 歲[5]。

排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②嚴重內科疾病如腎病、糖尿病、結核病、肝炎、心腦血管疾病等者；③近期有維生素D 服用史者；④有急性感染等應激情況者；⑤3 個月內曾服用免疫調節劑或免疫抑制劑，合并其它甲狀腺疾病及自身免疫性疾病者；⑥體內維生素D 充足，25 羥維生素D[25（OH）D]水平＞30μg/L 者；⑦有甲狀腺疾病家族史或甲狀腺癌、甲狀腺術后者[6]。

1.3 治療方案對照組患者常規甲狀腺激素替代治療，口服左甲狀腺素片，起始劑量每日1 次，50μg/次，根據甲狀腺功能調整劑量，范圍為50～150μg，維持治療24 周。

觀察組在對照組基礎上加服羅氏骨化三醇膠丸，0.25μg/片，0.25μg/次，每日1 次，若出現不良反應及心肺事件、過敏或血鈣升高應及時停藥，維持治療24 周。

1.4 觀察指標及正常值標準①采用美國雅培i4000 化學發光全自動免疫分析儀測定血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3，正常值：3.1～6.8pmol/L）、游離甲狀腺素（FT4，正常值：12～22pmol/L）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb，正常值：0～34IU/ml），促甲狀腺激素（TSH，正常值：0.27～4.20mIU/L），同時檢測抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb，正常值：0～115IU/ml）。②采用美國AB Sciex 公司API4000+串聯質譜儀，日本島津公司LC-20AD 高效液相色譜儀，高效液相色譜-串聯質譜法，加入25（OH） D3的同位素內標，定量檢測血清25（OH）D。25（OH） D 水平評價標準：血清總25（OH） D＞100.1ng/ml 為維生素D 過量，血清總25（OH）D 30.1～100.0ng/ml 為維生素D適宜，血清總25（OH）D 20.1～30.0ng/ml 為維生素D不足，血清總25（OH） D≤20.0ng/ml 診斷為維生素D 缺乏[7]。③90 例患者及45 例健康者同時進行25（OH）D3的檢測。

1.5 統計學方法采用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析，計量資料符合正態分布的用±s表示，組間比較采用單因素方差分析或t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HT 組和正常組25（OH）D 及25（OH）D3 水平比較正常組無25（OH）D 缺乏，HT 組45 例25（OH）D 缺乏，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。HT 組25（OH）D 及25（OH）D3水平均顯著低于正常組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 觀察組和對照組治療前后25（OH）D3 及細胞因子水平比較觀察組治療后25（OH）D3水平明顯上升，與治療前和對照組治療后比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），對照組治療前后差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組和對照組治療后TGAb、TPOAb及TSH 水平均下降（P＜0.05），FT4 和FT3 水平均上升（P＜0.05），觀察組改善程度優于對照組（P＜0.05），見表2。

表1 HT 組和正常組25（OH）D 及25（OH）D3 水平比較（±s）

表1 HT 組和正常組25（OH）D 及25（OH）D3 水平比較（±s）

組別 n 25（OH）D≤20.0ng/ml[n（%）]25（OH）D3（ng/ml）25（OH）D（ng/ml）HT 組 90 45（50.0） 18.11±5.36 20.17±5.51正常組 45 0（0） 56.45±6.24 57.89±6.84 χ2/t 36.2542 29.8451 31.0262 P 0.0000 0.0000 0.0000

表2 觀察組和對照組治療前后25（OH）D3 及細胞因子水平比較（±s）

表2 觀察組和對照組治療前后25（OH）D3 及細胞因子水平比較（±s）

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05

組別 25（OH）D3（ng/ml） TGAb（IU/ml） TPOAb （IU/ml） TSH（mIU/L） FT4 （pmol/L） FT3 （pmol/L）觀察組（n=45） 治療前 17.16±6.45 88.65±7.18 461.28±56.21 21.11±6.89 0.72±0.25 1.35±0.69 治療后 28.18±3.26* 35.17±7.59* 51.81±26.17* 2.46±1.24* 1.61±0.17* 3.54±0.58* t 12.268 26.358 98.247 10.058 0.961 1.259 P 0.001 0.000 0.000 0.000 0.045 0.067對照組（n=45） 治療前 18.24±4.36 87.23±6.19 433.55±44.26 22.47±6.06 0.75±0.29 1.38±0.71 治療后 21.52±4.37 54.39±8.05 202.12±29.74 5.21±1.97 1.12±0.19 2.41±0.69 t 13.266 33.518 112.096 11.827 0.113 0.885 P 0.896 0.000 0.000 0.000 0.026 0.037

3 討論

HT 主要以TGAb 和TPOAb 增高、甲狀腺彌漫性腫大為主要表現，具有缺乏典型臨床表現、病程長、起病隱匿等特點，是最常見的自身免疫性甲狀腺炎。目前HT 的發病原因尚未明確，輔助性T 細胞1 型（Th1）免疫功能異常是被廣泛認可的病因[8]。研究發現，TGAb、TPOAb 以及甲狀腺刺激阻斷性抗體（TSBAb）等針對甲狀腺組織的特異性抗體出現在患者血清中，尤其是參與碘化酪氨酸及碘化酪氨酸耦聯等過程。位于甲狀腺細胞上的甲狀腺過氧化物酶（TPO）是一種關鍵酶，參與甲狀腺激素的合成過程[9]。TPO 不僅是誘發AITD 最重要的自身抗原，也參與甲狀腺激素的合成與分泌。研究發現，HT的發生發展分為3 個階段：①甲狀腺功能亢進期：甲狀腺細胞內未釋放入血的T3、T4 由于細胞被抗體破壞而大量入血，臨床表現出甲狀腺功能亢進；②甲狀腺功能亢進、減退并存期：甲狀腺細胞隨著疾病的發展而被破壞，T3、T4的數量由少到多，又慢慢減少；③甲狀腺功能減退期：隨著疾病的發展甲狀腺細胞被破壞的越來越多，T3、T4的數量最終趨于枯竭[10，11]。

研究發現，HT 與25（OH）D3之間存在復雜的聯系，25（OH）D3水平降低是造成HT 的原因之一，還是HT 發生后導致的后果，目前尚不清楚[12]。但是生物活性維生素D 具有免疫調節功能，現有的基因學研究發現[13]，大部分VDR 能被CYP1α和維生素D 結合蛋白質限制，顯示VDR、DBP 和CYP1α基因多態性與甲狀腺自身免疫系統之間的關系，其影響T、B 淋巴細胞、樹突細胞和巨噬細胞的適應和先天性系統，以及具有CYP1α和VDR 的酶，因此，維生素D 被認為是免疫調制器，已被學者廣泛認可。研究發現，活性維生素D 可以影響T 細胞，對自身組織進行保護，此外，維生素D 進行免疫調節的主要靶細胞是起源于骨髓的樹突狀細胞，樹突狀細胞可以分泌白細胞介素12，影響T 細胞等其他免疫系統細胞，還可以向主要組織相容性復合體Ⅱ型呈遞抗原[14]。

骨化三醇膠丸可補充外源性1，25（OH）2D3，即高活性維生素D3，主要有效成分為1，25（OH）2D3，對Th1/Th2 細胞因子失衡的糾正、Th1 型細胞因子分泌的抑制作用明顯。研究發現，補充1，25（OH）2D3影響機體的固有免疫是通過影響單核細胞和巨噬細胞上的25（OH）D3-1α 羥化酶和維生素D受體mRNA 水平完成的[15]。Legarth 等[16]報道 1，25（OH）2D3可直接影響B 細胞內環境，抑制記憶細胞、漿細胞的產生。因此，1，25（OH）2D3在減弱B細胞活動的同時，也可阻止T 細胞。以上均表明，在治療HT 的免疫紊亂中1，25（OH）2D3具有顯著的作用。

本研究中，觀察組患者在替代治療基礎上加服骨化三醇膠丸，治療24 周后，觀察組1，25（OH）2D3、FT3、FT4明顯升高，且升高幅度大于對照組，TSH、TPOAb、TGAb 明顯降低，且降低幅度明顯大于對照組，說明在常規替代療法基礎上加服骨化三醇對甲減具有一定的輔助治療作用，有助于改善甲狀腺激素水平，同時能使自身免疫反應和甲狀腺自身抗體濃度以及抗體依賴細胞介導的細胞毒作用相應 降低。

綜上所述，HT 合并甲狀腺功能減退采用骨化三醇輔助左甲狀腺素治療，有助于改善HT 患者免疫紊亂，降低自身抗體水平，可以用于HT 的輔助 治療。