阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的效果及對炎性因子、血流動力學(xué)指標(biāo)的影響

范 磊，劉星亮，岳秉宏，潘妍婷

急性腦梗死是腦動脈粥樣硬化誘發(fā)管腔狹窄或血栓阻塞腦動脈，導(dǎo)致缺血缺氧性腦組織壞死或軟化的一種腦血管急危癥[1]。隨著我國人口老齡化的加劇，急性腦梗死的發(fā)病率、病死率、致殘率均呈升高趨勢，對患者的生命健康、生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)是擴(kuò)大腦組織缺血區(qū)梗死范圍、導(dǎo)致缺血再灌注損傷、誘發(fā)遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡的重要原因[3]。目前治療急性腦梗死的有效方法為早期靜脈溶栓[4]。阿替普酶是臨床治療本病最常用的重組組織纖維蛋白溶酶原激活劑，對血管再通有良好作用，然而約75%的患者遺留神經(jīng)功能障礙，易受溶栓治療時間窗的限制，可發(fā)生出血相關(guān)并發(fā)癥，故臨床亟需尋找一種聯(lián)合治療方案[5]。丁苯酞為我國自主研發(fā)的新型藥物，其與溶栓藥物阿替普酶聯(lián)合治療急性腦梗死時，通過作用于多個腦缺血生理環(huán)節(jié)，可有效降低機(jī)體炎性因子水平，促進(jìn)局部血流微循環(huán)，擴(kuò)張血管，進(jìn)而改善患者預(yù)后[6]。本研究旨在觀察阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的效果及對機(jī)體血清炎性因子和血流動力學(xué)指標(biāo)的影響，以期為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2017年10月—2019年1月收治的急性腦梗死114例，其中男69例，女45例；年齡52～69(61.20±4.61)歲；梗死部位為基底核區(qū)65例，丘腦28例，其他部位21例；合并基礎(chǔ)疾病為高血壓病43例，糖尿病16例，高脂血癥8例；病程1～4(2.13±0.48)h；治療前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS)評分9～18(12.92±2.54)分。114例根據(jù)治療方法的不同分為觀察組(n=59)和對照組(n=55)。兩組性別、年齡、梗死部位、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

表1 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)診斷；②首次發(fā)病，且發(fā)病時間≤4.5 h；③年齡>50歲且<80歲，性別不限；④符合靜脈溶栓指征；⑤臨床資料完整；⑥患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①有顱內(nèi)出血或陳舊性腦梗死病史者；②出現(xiàn)肝、腎、心等重要臟器功能障礙者；③伴精神心理障礙者；④合并惡性腫瘤或預(yù)期生存期<3個月；⑤伴蛛網(wǎng)膜下腔出血、動靜脈血管畸形、動脈血管瘤者；⑥對本研究藥物過敏者；⑦近期在不能壓迫部位的大血管行穿刺術(shù)及行外科大手術(shù)者；⑧凝血功能異常者；⑨臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 所有患者入院后均給予降顱壓、抑制血小板聚集和調(diào)節(jié)血脂、血糖、血壓等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對照組給予阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20110051)0.9 mg/kg靜脈溶栓，總劑量的10%靜脈推注，剩余劑量加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中于60 min內(nèi)持續(xù)靜脈滴注。在對照組治療的基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100041)100 ml每日2次靜脈滴注，間隔時間>6 h，每次滴注時間約為60 min。兩組療程均為14 d。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效評價：①治愈：治療后NIHSS評分降低≥90%，病殘程度0級；②顯效：治療后NIHSS評分降低50%～89%，病殘程度1～2級；③有效：治療后NIHSS評分降低20%～49%，病殘程度2～3級；④無效：治療后NIHSS評分降低<20%或升高，病殘程度>3級[8]。總有效=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2神經(jīng)功能及生活質(zhì)量評估：兩組于治療前及治療后觀察患者神經(jīng)功能及生活質(zhì)量情況。神經(jīng)功能評定采用NIHSS評分，該量表包括意識、執(zhí)行指令、眼球運(yùn)動、視野、面癱、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動等10個維度，總分42分，NIHSS評分越高表示患者神經(jīng)功能受損程度越嚴(yán)重[9]。生活質(zhì)量評定采用Barthel指數(shù)(BI)，包括如廁、穿衣、吃飯等項(xiàng)目，每個項(xiàng)目5～10分，總分100分，評分越高表示患者生活質(zhì)量越好[10]。

1.4.3血清炎性因子檢測：兩組于治療前及治療后采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心5 min取上清液，應(yīng)用日立7600型全自動生化分析儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平，利用免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，相關(guān)檢測試劑盒購自武漢博士德生物有限公司。

1.4.4血流動力學(xué)指標(biāo)檢測：兩組于治療前及治療后采集清晨空腹肘靜脈血3 ml，應(yīng)用SH211A型血流變分析儀(重慶賽航科技發(fā)展有限公司生產(chǎn))測定全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度。

1.4.5兩組治療期間不良反應(yīng)

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率為89.83%高于對照組的76.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.374，P=0.030)，見表2。

表2 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2NIHSS評分及BI比較 兩組治療前NIHSS評分及BI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后NIHSS評分下降，BI升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后NIHSS評分顯著降低，BI明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組NIHSS評分及BI比較

2.3血清炎性因子相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前IL-6、IL-8及CRP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后IL-6、IL-8及CRP水平均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后IL-6、IL-8及CRP水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組血清炎性因子水平比較

2.4血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與本組治療前比較，兩組治療后全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.824，P=0.283)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)均自行緩解或給予對癥治療后消失，未影響后續(xù)治療。見表6。

表6 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

急性腦梗死是腦部血流循環(huán)障礙導(dǎo)致腦組織局部缺氧缺血，致使鄰近腦組織缺氧并快速壞死，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能受損的一種疾病[11]。急性腦梗死常在安靜狀態(tài)下急性起病，數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)達(dá)到高峰，若得不到及時有效的治療，會造成不可挽救的神經(jīng)損傷，可嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致死亡，故及時有效的治療非常重要。靜脈溶栓是治療急性腦梗死的最主要方法，其目的是早期恢復(fù)血流，降低再灌注損傷，改善腦細(xì)胞代謝[12]。

阿替普酶是第二代新型靜脈溶栓藥物，纖溶酶原親和力強(qiáng)，特異性高，能選擇性地與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)化為纖溶酶后能使纖維蛋白溶解，直接作用于血栓，從而使血栓溶解，且對局部血栓的溶解作用較強(qiáng)，對機(jī)體的纖溶系統(tǒng)影響極小，對于閉塞血管具有開通作用，能幫助患者腦血管恢復(fù)正常供血[13-14]。丁苯酞是近年來應(yīng)用于急性腦梗死的新型藥物，可有效抑制花生四烯酸的合成，具有解除腦血管痙攣、保護(hù)細(xì)胞內(nèi)線粒體膜、重建缺血區(qū)血液循環(huán)等作用，通過發(fā)揮自身抗氧化酶活性以提高細(xì)胞內(nèi)線粒體活性，增強(qiáng)線粒體功能，對患者神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用[15]。然而，阿替普酶擴(kuò)血管能力較弱，溶栓后血管的擴(kuò)張不足，而丁苯酞能夠重構(gòu)血管結(jié)構(gòu)、改善微循環(huán)，從而有效恢復(fù)腦組織的血液灌注，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放，從而彌補(bǔ)阿替普酶微弱的擴(kuò)血管作用[16]。因此，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅能更好地改善梗死區(qū)周圍缺血半暗帶的血流狀況，還能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成，改善腦組織血供，具有協(xié)同作用，以進(jìn)一步提高臨床效果，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)及日常生活能力的改善[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組治療后NIHSS評分均顯著下降，BI均顯著升高，且觀察組NIHSS評分降低程度及BI升高程度均大于對照組。提示阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死可顯著提高治療效果，有效改善患者的神經(jīng)功能及生活質(zhì)量。有文獻(xiàn)報道，急性腦梗死病發(fā)后可產(chǎn)生大量炎性因子，導(dǎo)致患者腦組織及神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性損傷，從而加重腦部供血障礙[18]。急性腦梗死是由多種因素參與的復(fù)雜炎性反應(yīng)過程，其中IL-6、IL-8、CRP等炎性因子與其發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[19-20]。本文結(jié)果顯示，兩組治療后IL-6、IL-8及CRP水平均明顯下降，且觀察組IL-6、IL-8及CRP下降程度均大于對照組。說明阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死可有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。

有研究顯示，阿替普酶還能降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，并通過降低側(cè)支循環(huán)阻力達(dá)到改善微循環(huán)的目的[21]。丁苯酞亦可改善急性腦梗死患者的血液高黏狀態(tài)，進(jìn)而提高血流量及速度，改善腦部血液循環(huán)[22]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度均顯著下降，且觀察組全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度下降程度均大于對照組。提示阿替普酶聯(lián)合丁苯酞對改善急性腦梗死患者的血流動力學(xué)指標(biāo)具有協(xié)同作用，共同促進(jìn)腦部血流循環(huán)。本研究還對治療安全性進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿替普酶、丁苯酞聯(lián)合用藥安全性良好。

綜上，阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死可顯著提高臨床療效，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善生活質(zhì)量和血流動力學(xué)狀態(tài)，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，且治療安全性良好。