丁苯酞注射液輔治急性腦梗死患者的效果觀察及對(duì)腦血管儲(chǔ)備功能、側(cè)支代償血管建立的影響

邢金梅，王素玉，崔秀卿，劉樹理，張玉鳳

急性腦梗死是一種發(fā)病急、病情進(jìn)展快的神經(jīng)內(nèi)科常見腦血管疾病，是腦部血液供應(yīng)障礙引發(fā)腦組織局部缺血缺氧而導(dǎo)致的腦部病變，常伴有神經(jīng)功能損傷[1]。急性腦梗死的致殘率和病死率極高，若治療不及時(shí)會(huì)遺留后遺癥，對(duì)患者生命健康及生活質(zhì)量均會(huì)造成嚴(yán)重影響，因此需予及時(shí)有效治療[2]。目前，急性腦梗死最有效治療方法是超早期溶栓，但臨床應(yīng)用有嚴(yán)格的適應(yīng)證，對(duì)存在溶栓禁忌證和錯(cuò)過最佳溶栓時(shí)機(jī)的患者需予合適的內(nèi)科治療，以達(dá)到及早建立梗死血管側(cè)支循環(huán)、縮小組織缺血范圍、挽救神經(jīng)細(xì)胞、改善腦血管儲(chǔ)備功能(cerebrovascular reserve, CVR)的目的，有效改善患者預(yù)后[3]。丁苯酞注射液是一種新型藥物，可用于腦血管疾病的治療，通過多種機(jī)制對(duì)腦缺血后的病理生理過程進(jìn)行干預(yù)，從而發(fā)揮快速改善腦缺血區(qū)域血流供應(yīng)、加強(qiáng)腦細(xì)胞代謝及促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用[4]；此外，其還能促進(jìn)腦缺血區(qū)域血管側(cè)支循環(huán)的建立，以縮小梗死范圍及減輕腦水腫程度[5]。本研究旨在觀察丁苯酞注射液輔治急性腦梗死的臨床效果，及對(duì)CVR、側(cè)支代償血管建立的影響，旨在為臨床治療奠定理論基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2018年2月—2019年1月收治的83例急性腦梗死患者，其中男53例，女30例；年齡42～75(60.3±3.5)歲；發(fā)病至入院時(shí)間13～24(15.6±3.0)h；發(fā)病部位：基底核區(qū)58例，小腦18例，腦干7例；體質(zhì)量指數(shù)24～31(28.2±2.8)kg/m2；療前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)評(píng)分9～16(12.16±2.59)分；療前Barthel指數(shù)(BI)20～49(34.87±13.26)；基礎(chǔ)疾病：高血壓病49例，高脂血癥21例，糖尿病13例。83例根據(jù)治療方法的不同分為觀察組42例和對(duì)照組41例。兩組在性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、發(fā)病部位等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。

表1 不同方法治療的急性腦梗死兩組一般資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實(shí)；②首次起病，神經(jīng)系統(tǒng)定位體征明確，神經(jīng)功能缺損明顯；③存在手術(shù)或溶栓治療禁忌證，無腦血管疾病史；④年齡40～75歲，性別不限；⑤患者配合治療并簽署知情同意書；⑥臨床資料完整。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴腦出血、腦血管畸形等腦血管疾病者；②伴心、肝、腎等重要臟器功能嚴(yán)重不全及出血性疾病、全身感染、腫瘤性疾病、代謝免疫性疾病者；③近期(4周內(nèi))存在創(chuàng)傷史及外科手術(shù)史者；④嚴(yán)重精神障礙而無法配合本研究者；⑤對(duì)本研究使用藥物過敏者；⑥臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 入院后對(duì)照組給予常規(guī)治療，包括阿司匹林腸溶片、他汀類藥、降壓藥、抗血小板聚集藥、神經(jīng)保護(hù)劑、改善血液循環(huán)藥等治療。在上述治療基礎(chǔ)上，觀察組再予丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100041)100 ml靜脈滴注，滴注時(shí)間控制在1～2 h，間隔至少6 h后行下一次滴注，每日2次。兩組療程均為2周。

1.4觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1神經(jīng)功能缺損及日常活動(dòng)能力恢復(fù)情況：比較兩組治療前后神經(jīng)功能缺損及日常活動(dòng)能力恢復(fù)情況。神經(jīng)功能缺損程度評(píng)價(jià)采用NIHSS[7]，該量表包括11個(gè)維度，總分42分，得分越高說明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。采用BI評(píng)價(jià)患者日常生活活動(dòng)能力[8]，該指數(shù)從10個(gè)方面進(jìn)行評(píng)定，每個(gè)方面記為0～10，指數(shù)越高表示患者日常生活活動(dòng)能力越佳。

1.4.2臨床療效[9]：痊愈：治療后患者癥狀體征完全消失、日常活動(dòng)能力恢復(fù)，且NIHSS評(píng)分較治療前減少91%～100%；顯效：治療后患者癥狀體征改善明顯、日常活動(dòng)能力大部分恢復(fù)，且NIHSS評(píng)分較治療前減少46%～90%；有效：治療后患者癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，日常活動(dòng)能力部分恢復(fù)，且NIHSS評(píng)分較治療前減少18%～45%；無效：治療后患者癥狀體征及日常活動(dòng)能力無變化或惡化，且NIHSS評(píng)分較治療前減少<18%或增加。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3CVR指標(biāo)：治療前后兩組應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀(德國EME公司生產(chǎn))檢測CVR值和脈動(dòng)指數(shù)(PI)。檢測時(shí)患者取仰臥位，將頻率為2.0 MHz的2個(gè)探頭分別置于雙側(cè)顳窗，取樣深度為50～65 mm，反復(fù)探查，直至血流信號(hào)穩(wěn)定后固定探頭，記錄靜息狀態(tài)下及面罩給予混合氣體(95% O2和5% CO2)平靜呼吸1 min后的大腦中動(dòng)脈(MCA)平均流速(MFV)，分別記為MFV1、MFV2，同時(shí)檢測MCA收縮期血流速度(Vs)、舒張期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)，計(jì)算CVR值和PI，計(jì)算公式：CVR值=(MFV2-MFV1)/MFV1×100%；PI=(Vs-Vd)Vm。

1.4.4側(cè)支循環(huán)建立情況及相關(guān)因子：應(yīng)用CT血管造影觀察兩組治療后側(cè)支循環(huán)建立情況，并檢測治療前后兩組血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)含量。①側(cè)支循環(huán)建立情況：采用Brilliance 64排螺旋CT機(jī)(Philips公司生產(chǎn))對(duì)兩組患者行頭顱掃描，掃描前用雙筒高壓注射器將造影劑碘海醇70～80 ml經(jīng)肘前靜脈以4.0 ml/s的流率注射，注射完畢后將0.9%氯化鈉注射液20 ml以同樣方法及流速注入。CT掃描時(shí)患者取仰臥位，選擇降主動(dòng)脈作為監(jiān)測點(diǎn)，觸發(fā)閾值設(shè)置為140 HU，掃描參數(shù)：管電壓、管電流、層厚、層間距、螺距分別為120 kV、250 mAs、0.8 mm、0.4 mm、1.1 mm，自主動(dòng)脈弓下緣至顱頂進(jìn)行掃描。將獲得數(shù)據(jù)送至Brilliance工作站行圖像重建并處理，觀察側(cè)支代償血管建立情況。②相關(guān)指標(biāo)檢測：兩組分別于治療前后抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心后取血清采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、bFGF、BDNF含量。

1.4.5兩組治療期間不良反應(yīng)

2 結(jié)果

2.1治療前后NIHSS評(píng)分、BI比較 兩組治療前NIHSS評(píng)分、BI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組治療后NIHSS評(píng)分降低，而BI升高，且觀察組治療后NIHSS評(píng)分、BI改善程度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后NIHSS評(píng)分、BI比較

2.2臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率為88.10%高于對(duì)照組的63.41%(χ2=6.910，P=0.009)。見表3。

表3 不同方法治療的急性腦梗死兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3治療前后CVR指標(biāo)比較 兩組治療前PI及CVR值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組PI降低、CVR值升高，且觀察組PI降低及CVR值升高程度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后腦血管儲(chǔ)備功能指標(biāo)比較

2.4治療后側(cè)支循環(huán)建立情況及治療前后相關(guān)因子比較 治療后，觀察組側(cè)支循環(huán)建立26例(61.90%)，對(duì)照組側(cè)支循環(huán)建立16例(39.02%)，觀察組側(cè)支循環(huán)建立率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.633，P=0.012)。治療前，兩組血清VEGF、bFGF、BDNF含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清VEGF、bFGF、BDNF含量均升高，且觀察組上述指標(biāo)升高程度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后側(cè)支循環(huán)相關(guān)因子比較

2.5不良反應(yīng)比較 兩組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.862，P=0.353)，見表6。且不良反應(yīng)均較輕微，給予護(hù)胃等對(duì)癥處理后癥狀緩解，未影響后續(xù)治療。

表6 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

目前臨床上最有效治療急性腦梗死的方法為溶栓治療，但溶栓治療存在一定的局限性，多數(shù)患者在就診時(shí)已錯(cuò)過最佳溶栓治療時(shí)間[10]。急性腦梗死患者神經(jīng)細(xì)胞壞死癥狀在發(fā)病后極短時(shí)間內(nèi)即可出現(xiàn)，因此治療的關(guān)鍵在于挽救腦梗死缺血半暗帶區(qū)、改善或恢復(fù)缺血腦組織的血流灌注。側(cè)支循環(huán)的快速建立是腦梗死缺血半暗帶區(qū)血液循環(huán)改善的有效措施，由于側(cè)支代償血管的建立能保證腦組織部分血液及氧氣的供給，從而減少梗死灶容積及減輕神經(jīng)功能損害，故對(duì)腦組織功能恢復(fù)起促進(jìn)作用[11]。丁苯酞是一種從芹菜籽中提取出來的新型抗腦缺血藥物，研究證實(shí)，其能對(duì)急性腦梗死所致腦不可逆性損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)起阻斷作用，從而發(fā)揮較強(qiáng)的腦保護(hù)作用[12]。有學(xué)者認(rèn)為丁苯酞治療急性腦梗死的作用機(jī)制為：①通過保護(hù)血管完整結(jié)構(gòu)，從而恢復(fù)或增加缺血區(qū)血流灌注，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立；②通過維持線粒體膜的穩(wěn)定性及提高線粒體酶活性保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)，有助于增強(qiáng)機(jī)體組織能量代謝及減少神經(jīng)細(xì)胞死亡；③通過抑制炎性反應(yīng)及花生四烯酸、谷氨酸的釋放，從而起到增強(qiáng)抗氧酶活性及抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)[13]。研究證實(shí)，丁苯酞注射液對(duì)急性腦梗死的治療有效，不僅能改善腦缺血區(qū)血供，增加腦能量代謝，發(fā)揮腦保護(hù)作用，而且還能挽救缺血半暗帶區(qū)，減少梗死面積，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[14]。

本研究結(jié)果顯示：與治療前相比，兩組治療后NIHSS評(píng)分降低，而BI升高，且觀察組治療后NIHSS評(píng)分、BI改善程度大于對(duì)照組；治療后觀察組總有效率較對(duì)照組顯著提高。表明丁苯酞注射液輔治不僅能減輕急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)作用，而且還能改善患者生活質(zhì)量，與張麗麗[15]研究結(jié)果一致。CVR是指在腦梗死病理刺激下腦部為維持血流正常穩(wěn)定狀態(tài)而發(fā)生的一種代償作用，在缺血狀態(tài)下穩(wěn)定的血流量由開放的腦血管側(cè)支循環(huán)提供，側(cè)支循環(huán)的建立依靠腦部毛細(xì)血管及小動(dòng)脈的代償性收縮或擴(kuò)張[16]。Gupta等[17]發(fā)現(xiàn)，CVR在腦梗死患者預(yù)后評(píng)估中具有重要價(jià)值，與患者神經(jīng)缺損程度密切相關(guān)。本結(jié)果顯示：治療后，兩組PI降低、CVR值升高，且觀察組PI降低及CVR值升高程度大于對(duì)照組。說明丁苯酞注射液輔治較常規(guī)治療對(duì)急性腦梗死患者CVR的改善效果更佳，這與腦灌注量增加、微循環(huán)和血管順應(yīng)性改善有關(guān)，唐紅宇[18]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。

本研究對(duì)兩組治療后側(cè)支代償血管建立情況進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示觀察組側(cè)支循環(huán)建立率高于對(duì)照組，說明丁苯酞注射液輔治較常規(guī)治療更能促進(jìn)急性腦梗死患者側(cè)支循環(huán)的建立。VEGF、bFGF、BDNF是神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布的3種因子，均參與了腦梗死病理過程的多個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)側(cè)支循環(huán)的建立起促進(jìn)作用。本結(jié)果顯示：治療后，兩組血清VEGF、bFGF、BDNF含量均升高，且觀察組上述指標(biāo)升高程度均大于對(duì)照組。提示急性腦梗死側(cè)支循環(huán)的改善與神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子含量有關(guān)，這是因丁苯酞注射液能誘導(dǎo)VEGF、bFGF、BDNF的表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)血管生成、改善腦內(nèi)微循環(huán)、減少興奮性氨基酸釋放、抗氧自由基、抗細(xì)胞凋亡、抑制炎性反應(yīng)等作用。且兩組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療安全性良好。

綜上，丁苯酞注射液輔治急性腦梗死可減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，改善生活自理能力，極大提高臨床療效，且還能提高CVR，增加側(cè)支代償血管建立，且治療安全性良好，值得推廣應(yīng)用。