丁苯酞軟膠囊對早期老年性帕金森病的療效觀察

蔣 穎, 梁健芬, 張興博, 李海沅, 蘇博慧

(廣西中醫藥大學第一附屬醫院老年病科，廣西 南寧 530023)

帕金森病(Parkison's disease，PD)是一種以運動障礙和非運動癥狀為特征的神經退行性疾病。2016全球疾病負擔調查顯示在所有神經系統疾病中，人口老齡化使PD成為發病率增長最快的疾病[1]。現PD的藥物治療聚焦在多巴胺能途徑，但此類藥物并不能延緩和阻止疾病的進展。迄今為止，以阻止與延緩疾病進展為目的的修飾治療在PD領域并未取得可喜的觀察結果。強有力的證據表明，線粒體功能障礙、炎癥和氧化應激的增加在PD的發病機制中起著關鍵性的作用，這些過程為檢測潛在的神經保護劑提供了科學依據。本研究主要研究丁苯酞軟膠囊對早期老年PD患者的臨床療效，并通過對血清學指標的檢測分析其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2017年1月至2018年12月就診于我院老年病科門診或住院病房的PD患者82例。其中男47例，女35例，年齡60～90歲，平均(73.16±6.55)歲。采用隨機數字表法將患者分為對照組(41例)和觀察組(41例)。兩組患者年齡、性別、病程、癥狀分型、入組前左旋多巴等效劑量(LED)等一般資料比較(見表1)，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：①疑似PD患者均參照中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組2016帕金森病最新診斷標準及診斷流程[2]，經2名神經內科主治醫師及以上級別醫師得出一致PD診斷結論。②早期老年PD患者指Hoehn&Yahr分級(H-Y分級)為1～2.5的60歲以上患者。③能配合完成本研究需要的量表評估及觀察期12周內兩次采血。排除標準：①反復腦卒中發作所致癥狀階梯樣進展的繼發性帕金森病。②腦炎、顱腦損傷、藥物、中毒引起的帕金森綜合征。③患者存在其他神經系統疾病、精神障礙或疼痛性疾病影響量表評估的。④癡呆不能配合評分的患者。⑤丁苯酞過敏者。

表1 兩組患者一般資料對比(n=41)

1.2方法:對照組給予左旋多巴和或多巴胺受體激動劑等多巴胺能藥物，每日用藥總量通過換算成左旋多巴的劑量，用LED來表示。觀察組在此基礎上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，生產批號：118170717)0.2g/次，3次/d。兩組均連續治療12周。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.3觀察指標

1.3.1癥狀評定:治療前后，根據患者運動癥狀累及范圍及程度進行H-Y分期，應用新版世界運動障礙學會帕金森病綜合評量表(MovementDisorder Society-Sponsored Revision UnifiedParkinson's Disease Rating Scale,MDS-UPDRS)對患者評估患者的運動癥狀和非運動癥狀。MDS-UPDPS第1部分(MDS-UPDRS-1)從認知、精神、睡眠、便秘等13項細則對非運動癥狀進行評定。第3部分(MDS-UPDRS-3)對患者語言、面部表情、強直、手指及肢體運動、姿勢、震顫等18項運動情況進行評定。患者癥狀越重，評分越高。

1.3.2左旋多巴等效劑量(LED)：使用LED的換算公式(100mg左旋多巴=125mg多巴絲肼=100mg吡貝地爾=1mg普拉克索==100mg金剛烷胺=10mg司來吉蘭=133mg卡左雙多巴)對患者治療前1d、治療12周后1d的LED進行標準化。

1.3.3血清學觀察指標:分別于治療前1d、治療12周后第1天清晨空腹狀態時，采集患者靜脈血，采血前囑患者低脂飲食3日。采用比色法檢測血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性，酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測丙二醛(MDA)、白細胞介素6(IL-6)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平。

1.3.4觀察并記錄兩組不良反應發生:觀察有無運動及精神并發癥，有無胃腸道反應，治療前1d、治療12周后第1天均監測患者血常規、肝腎功能、心肌酶觀察其有無不良反應。

2 結 果

2.1癥狀評分比較:兩組患者治療前的H-Y分級(見表2)、MDS-UPDRS-1及MDS-UPDRS-3評分相比較(見表3)，差異均無統計學意義，P>0.05；治療后，觀察組的H-Y分級、MDS-UPDRS-1及MDS-UPDRS-3評分均低于對照組，差異有統計學意義，P<0.05。

表2 兩組患者治療前后H-Y分級比較(n)

表3 兩組患者癥狀評分比較分)

2.2LED:治療前，兩組LED比較，差異無統計學意義，P>0.05；而治療后，觀察組LED低于對照組，差異有統計學意義，P<0.05。見表4。

2.3血液學指標:兩組患者治療前SOD、MDA、IL-6、NSE水平對比無統計學意義，P>0.05；治療后SOD較前升高，MDA、IL-6、NSE較前下降，觀察組改善效果優于對照組，P<0.05,見表5。

表5 兩組患者應激反應指標比較

2.4不良反應:兩組患者血常規、肝腎功能、心肌酶等檢查均未見明顯異常。治療后不良反應有頭暈(觀察組4例、對照組3例)、惡心(觀察組3例，對照組4例)，兩組比較無統計學意義，不影響繼續用藥，且均未出現其他不良反應。

3 討 論

金森病是老年人最常見的神經系統退行性運動障礙疾病，與黑質紋狀體多巴胺能神經元的選擇性變性和全身各器官的α-突觸核蛋白的聚集有關。研究表明，氧化應激可能是α-突觸核蛋白聚集和神經退行性過程的重要且必不可少的上游因素，線粒體是PD氧化應激起始和繁殖的主要位點[3]。目前帕金森病的治療方法集中在藥物及手術治療，目前治療雖然能夠有效控制癥狀，但不能阻止黑質多巴胺能神經元的丟失，并隨疾病進展，藥物療效減退，劑量逐漸增增加，藥物副作用日益明顯，給疾病后期治療帶來困難[4]。因此，如何早期保護多巴能神經元，減輕機體氧化應激反應，改善線粒體功能，減緩神經系統退行性改變，成為治療PD新的靶點。

在我國，芹菜籽治療高血壓、眩暈已有悠久的歷史。直到1980年，從芹菜籽中分離合成的化合物L-3-正丁基苯酞，因其抑制血小板聚集、抑制神經細胞凋亡、抑制炎癥反應、抗氧自由基、改善微循環、保護線粒體功能等多靶點的藥理作用[5]，繼被批準用于治療急性缺血性卒中后，研究者正對其在神經退行性疾病領域展開進一步探索。在PD的動物實驗中，經過丁苯酞治療的PD大鼠腦組織中SOD活性明顯升高，黑質中MDA的水平下降，SOD是一種關鍵的抗氧化酶，MDA是細胞內脂質過氧化物的產物，實驗表明丁苯酞可以增加抗氧化酶的活性[6]。Chen Y[7]研究發現丁苯酞抑制氧化應激導致的小膠質細胞活化和神經炎癥反應，降低小膠質細胞中促炎癥因子IL-6的水平。雖然目前丁苯酞在PD的臨床研究報道均顯示其可改善PD患者的運動及非運動癥狀評分[8]，但這些實驗入組的患者年齡輕，病程長，缺乏丁苯酞對PD早期及針對老年患者的臨床研究。本研究針對早期老年PD患者，采用信度和效度更好的MDS-UPDRS評分量表進行癥狀的評價,顯示聯用丁苯酞軟膠囊的觀察組在運動癥狀及非運動癥狀方面的評分改善均優于對照組，同時LED優于對照組，差異有統計學意義。同時在外周血的檢測顯示，觀察組治療后的SOD活性較治療前顯著上升，MDA、IL-6較治療前明顯下降，與丁苯酞在動物實驗的報道結果一致。

SOD、MDA及IL-6在外周血中的水平可能受心臟、肺臟、腎臟等器官的炎癥反應及氧化應激所影響。而主要存在于神經元和神經內分泌組織中的NSE水平被認為是神經變性的標志，當神經元受損后，NSE被釋放通過血腦屏障進入外周血液，進一步加重氧化應激反應，促進細胞凋亡[9]，被認為與帕金森疾病的嚴重程度有關。而丁苯酞對PD患者血清NSE的影響鮮有報道，本研究顯示，觀察組NSE較治療前明顯下降，差異有統計學意義，說明丁苯酞軟膠囊減少老年PD早期神經元變性。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯合多巴胺能藥物有助于改善早期老年PD患者氧化應激水平進而減少神經元的變性，減少多巴胺能藥物的使用，改善疾病預后。但由于本觀察不是雙盲實驗，樣本量較小，有一定局限性，下一步需要更大樣本量的進一步實驗，去驗證丁苯酞在老年早期PD的可靠性及安全性。